Адельман Д., под ред. - Иммунология

А. Альфа-адреностимуляторы обладают сосудосуживающим действием, благодаря которому уменьшают отек слизистой.

1. Показания. Альфа-адреностимуляторы уменьшают отек слизистой носа и количество отделяемого при острых и хронических ринитах. Они применяются при аллергическом, вазомоторном и инфекционных ринитах. При синуситах их назначают для улучшения оттока из придаточных пазух носа. При среднем серозном отите альфа-адреностимуляторы улучшают проходимость слуховых труб, при среднем гнойном отите — дополняют антимикробную терапию.

2. Дозы и способы введения альфа-адреностимуляторов, применяемых при ринитах и синуситах, приведены в табл.4.4. При остром рините, если предполагается, что лечение продлится не более 2—5сут, альфа-адреностимуляторы назначают местно в виде аэрозолей или капель. Больному объясняют, как правильно применять эти лекарственные формы. Аэрозоль следует распылять в обе ноздри в положении стоя, через 3—5мин необходимо высморкаться. Капли закапывают в обе ноздри в положении лежа на спине, слегка запрокинув голову. При отите капли закапывают, повернув голову примерно на 15° в сторону больного уха. После закапывания, чтобы препарат попадал в глоточное отверстие слуховой трубы, больной должен находиться в таком положении в течение 5мин. Если предполагается длительное лечение (более 5сут), лучше назначать альфа-адреностимуляторы для приема внутрь, поскольку длительное местное применение повышает риск побочных действий.

3. Побочные действия а. Длительное использование альфа-адреностимуляторов для местного применения может вызвать отек, сухость слизистой носа и снижение функции мерцательного эпителия.

б. Альфа-адреностимуляторы для местного применения могут оказывать системное побочное действие. Это особенно часто наблюдается у грудных детей и детей младшего возраста, поскольку у них значительная часть препарата всасывается через слизистую носа. Детям младше 6лет лучше назначать капли, а не аэрозоли, поскольку дозу последних трудно контролировать.

в. С осторожностью следует применять альфа-адреностимуляторы (как для местного, так и для системного применения) при заболеваниях щитовидной железы, артериальной гипертонии, сахарном диабете, ИБС, а также у больных, принимающих трициклические антидепрессанты. Альфа-адреностимуляторы противопоказаны больным, принимающим ингибиторы МАО. Альфа-адреностимуляторы отменяют при бессоннице, треморе, головокружении или аритмиях. Побочные действия некоторых альфа-адреностимуляторов приведены в табл.4.4.

Б. Альфа-адреноблокаторы. Блокада альфа-адренорецепторов гладких мышц бронхов уменьшает бронхоспазм. В предварительных исследованиях показано, что фентоламин, моксизилит и индорамин эффективны при бронхиальной астме. Сейчас эти препараты проходят клинические испытания.

В. Бета-адреностимуляторы широко применяются для лечения бронхиальной астмы благодаря их способности вызывать расширение бронхов.

1. Фармакодинамика. Бета-адренорецептор связан с двумя белками клеточной мембраны: G-белком и аденилатциклазой. Взаимодействие бета-адреностимулятора с рецептором вызывает конформационные изменения G-белка, активирующие аденилатциклазу. Этот фермент запускает синтез цАМФ— второго посредника, с помощью которого реализуется эффект бета-адреностимулятора.

2. Фармакокинетика. По химическому строению бета-адреностимуляторы делятся на 2группы— катехоламины и препараты, не относящиеся к катехоламинам.

а. Катехоламины— адреналин, изопреналин, битолтерол и изоэтарин— содержат в своем составе бензольное кольцо с 2гидроксильными группами в положениях3 и4 или 4 и5 и этаноламиновой группой (см. табл.4.5). Избирательность действия на бета1- или бета2-адренорецепторы определяется наличием радикалов, замещающих водород гидроксильных и этаноламиновой групп. В метаболизме катехоламинов участвуют 2фермента— МАО, содержащаяся в митохондриях, и катехол-O-метилтрансфераза, присутствующая в цитоплазме. Наибольшая активность этих ферментов обнаруживается в печени и почках. Прием адреналина, изопреналина и изоэтарина внутрь неэффективен, поскольку эти препараты быстро разрушаются в ЖКТ и метаболизируются в печени.

б. Препараты, не относящиеся к катехоламинам. В отличие от катехоламинов, эти препараты метаболизируются медленно, поэтому обладают более длительным действием и эффективны при приеме внутрь. Хотя фармакокинетика этих препаратов до конца не изучена, известно, что они инактивируются в печени с помощью бета-гидроксилирования, N-деметилирования, дезаминирования и конъюгации. Выведение метаболитов осуществляется почками. Эти препараты более избирательно действуют на бета2-адренорецепторы. По химическому строению (см. табл.4.5) бета-адреностимуляторы, не относящиеся к катехоламинам, делятся на резорцинолы и сходные с ними препараты (орципреналин, тербуталин, фенотерол, сальметерол и пирбутерол) и салигенины (сальбутамол).

3. Дозы и пути введения бета-адреностимуляторов приведены в табл.4.5 и гл.7,п.V.Б.

4. Побочные действия— тахикардия, сердцебиение, раздражительность, мышечные подергивания, тошнота и рвота. Изредка отмечаются головная боль, покраснение кожи, тремор, головокружение, слабость, потливость, боль в груди.

5. Меры предосторожности при лечении бронхиальной астмы бета-адреностимуляторами.

а. Больного предупреждают об опасности передозировки этих препаратов. Особенно часто она наблюдается при их применении в виде растворов для ингаляций, преимущественно у детей и подростков.

б. Неселективные бета-адреностимуляторы противопоказаны при артериальной гипертонии, тиреотоксикозе и ИБС. В этих случаях назначаются селективные бета2-адреностимуляторы в виде ингаляций.

в. Изредка селективные бета2-адреностимуляторы вызывают тремор, раздражительность и тахикардию. Чтобы уменьшить риск этих побочных эффектов, бета2-адреностимуляторы следует назначать в виде ингаляций.

VIII. Теофиллин.

Теофиллин, препарат из группы метилксантинов, широко применяется для лечения бронхиальной астмы как во время приступов, так и в межприступный период. Новые данные о фармакокинетике и фармакодинамике теофиллина и современные методы определения его концентрации в сыворотке позволяют точно подобрать дозу. Выпускаемые препараты содержат либо чистый теофиллин, либо его водорастворимые соли. Существуют препараты теофиллина длительного действия (они назначаются 1—2раза в сутки) и препараты, в которые помимо теофиллина входят симпатомиметики, муколитики или транквилизаторы. Комбинированные препараты теофиллина назначать не следует.

А. Химическое строение. Теофиллин представляет собой 1,3-диметилксантин. Его молекулярная масса— 198. Аминофиллин— водорастворимая соль теофиллина и этилендиамина— содержит 80—85% теофиллина (см. рис.4.1).

Б. Фармакодинамика. Несмотря на то что теофиллин применяется уже несколько десятилетий, механизм его действия до конца не изучен. Действие препарата, вероятно, объясняется его способностью угнетать фосфодиэстеразу— фермент, расщепляющий цАМФ, однако этот эффект наблюдается только при применении теофиллина в высоких дозах. Важную роль играет также то, что теофиллин и другие метилксантины блокируют аденозиновые рецепторы, повышают активность мерцательного эпителия бронхов, сократительную способность диафрагмы, высвобождение адреналина надпочечниками, уменьшают концентрацию внутриклеточного кальция и угнетают синтез простагландинов.

В. Фармакокинетика 1. Всасывание. Теофиллин хорошо всасывается в ЖКТ, биодоступность составляет около 100%. Скорость всасывания и достижения максимальной концентрации в сыворотке зависит от растворимости препаратов теофиллина. Так, при применении растворов теофиллина его концентрация в сыворотке становится максимальной через 1—1,5ч, таблеток, не покрытых оболочкой,— через 2ч, препаратов длительного действия— через 4—6ч, препаратов длительного действия, принимаемых 1раз в сутки,— примерно через 12ч. Необходимо также учитывать, что фармакокинетика одних и тех же препаратов у разных больных неодинакова.

2. Распределение в органах и тканях. После всасывания теофиллина быстро устанавливается равновесие между его концентрацией в сыворотке и тканях. Около 60% теофиллина связывается с белками плазмы, свободный препарат распределяется в других биологических жидкостях. У недоношенных детей и больных циррозом печени связывание теофиллина снижено. Объем распределения препарата составляет около 0,45л/кг и не зависит от возраста и пола. При отеке легких, бронхиальной астме, а также у курящих объем распределения теофиллина не отличается от нормы. У недоношенных детей, больных циррозом печени, при ожирении, ацидозе и в IIIтриместре беременности этот показатель повышен.

3. Метаболизм теофиллина осуществляется в основном микросомальными ферментами печени, выведение метаболитов— почками.

а. Выведение теофиллина определяется скоростью образования 3-метилксантина.

б. В неизмененном виде с мочой выводится только 7—13% препарата, поэтому его можно назначать больным с ХПН. Детям первых месяцев жизни теофиллин не назначают.

в. Пока концентрация теофиллина в сыворотке не превышает 20мкг/мл, скорость выведения пропорциональна этой концентрации. При более высокой концентрации выведение теофиллина становится дозозависимым, при этом повышается риск передозировки препарата.

г. Скорость выведения теофиллина у разных лиц неодинакова. У взрослых T1/2 теофиллина составляет 3—13ч.

д. Поскольку объем распределения теофиллина у разных лиц почти одинаков, T1/2 препарата зависит только от его клиренса. Факторы, влияющие на скорость выведения теофиллина, перечислены в табл.4.6. У детей скорость выведения теофиллина выше, чем у взрослых (у недоношенных детей она снижена). Скорость выведения препарата, характерная для взрослых, достигается к 15—17годам.

е. У тучных больных скорость выведения теофиллина снижена, поэтому поддерживающие дозы рассчитывают по идеальному весу тела. Идеальный вес тела для мужчин рассчитывается по формуле: 49,9кг± 0,9кг на каждый сантиметр выше (ниже) 153см, для женщин— по формуле: 45,4кг± 0,9кг на каждый сантиметр выше (ниже) 153см (Clin. Pharmacol. Ther. 23:438, 1978).

Г. Дозы препаратов теофиллина рассчитывают по чистому теофиллину. При расчете по солям теофиллина дозы оказываются заниженными, так как в солях содержание теофиллина ниже (см. гл.7,п.V.Б.1.б.1).

1. Дозу теофиллина для приема внутрь подбирают индивидуально. При назначении препарата в высоких дозах необходимо контролировать его концентрацию в сыворотке. Терапевтический диапазон теофиллина составляет 8—20мкг/мл, однако у некоторых больных бронхиальной астмой улучшение наступает и при более низкой концентрации препарата в сыворотке, например 5—10мкг/мл. Для грудных детей начальную дозу теофиллина (мг/кг/сут) рассчитывают по следующей формуле: 0,2? возраст в неделях+5. Для детей старше года начальная доза составляет 12—16мг/кг/сут, максимальная суточная доза— 300—400мг. При хорошей переносимости дозу теофиллина можно увеличивать на 25% каждые 3сут. Ниже приведены поддерживающие дозы теофиллина для больных разных возрастных групп.

а. Для грудных детей поддерживающую дозу (мг/кг/сут) рассчитывают по формуле: 0,3? возраст в неделях+8.

б. 1—9лет— 22мг/кг/сут.

в. 9—12лет— 20мг/кг/сут.

г. 12—16лет— 18мг/кг/сут.

д. Старше 16лет (при весе не менее45кг)— 13мг/кг/сут, но не более 900мг/сут.

Плавное увеличение дозы теофиллина снижает риск побочных эффектов и улучшает переносимость препарата. Если при увеличении дозы теофиллина возникают побочные эффекты, дозу препарата снижают. Расчет доз теофиллина для тучных больных проводят по идеальному весу тела. Суточная доза препаратов теофиллина длительного действия меньше, чем препаратов короткого действия. Если необходимы высокие дозы теофиллина, но при повышении дозы возникают побочные эффекты, дозу препарата подбирают под контролем концентрации в сыворотке (см. табл.4.7).

2. Дозы для в/в введения. Основная цель в/в введения теофиллина— быстрое достижение терапевтической концентрации препарата в сыворотке.

а. Если больной ранее не получал теофиллин, насыщающая доза аминофиллина— 6мг/кг в/в в течение 20—30мин. Затем аминофиллин вводят в поддерживающих дозах (см. табл.7.4). Вместо аминофиллина можно использовать раствор теофиллина в 5% растворе глюкозы для в/в введения (выпускаются готовые растворы с концентрацией теофиллина до 4мг/мл). В/в введение теофиллина проводят под контролем его концентрации в сыворотке.

б. Для поддержания постоянной концентрации теофиллина в сыворотке рекомендуется длительная инфузия. Концентрацию теофиллина в сыворотке определяют после: 1)начала в/в введения аминофиллина или теофиллина; 2)изменения схемы в/в введения; 3)назначения дополнительной дозы теофиллина. Исследование проводят через1, 12и24ч после начала или изменения схемы лечения. Если концентрация теофиллина в сыворотке не достигает терапевтической, назначают дополнительную дозу препарата. При этом необходимо следовать рекомендациям, приведенным в табл.7.4.

Д. Препараты теофиллина. Выпускается множество препаратов теофиллина для приема внутрь. Среди них есть препараты короткого действия в виде растворов, таблеток и капсул, препараты длительного действия и комбинированные препараты теофиллина. При выборе препарата необходимо учитывать следующее.

1. Этанол, входящий в состав некоторых препаратов, не повышает эффективность теофиллина, не способствует его более быстрому всасыванию и при длительном применении может быть причиной стойких побочных эффектов.

2. Следует избегать применения комбинированных препаратов теофиллина. Так, одновременное применение эфедрина увеличивает риск побочных эффектов, не повышая эффективности теофиллина. При бронхиальной астме, требующей постоянного применения кортикостероидов, не рекомендуется применять комбинированные препараты теофиллина и фенобарбитала, поскольку фенобарбитал усиливает метаболизм кортикостероидов и теофиллина. Не следует применять и комбинированные препараты, содержащие теофиллин и бета-адреностимуляторы, например сальбутамол, орципреналин или тербуталин.

3. Выпускается множество препаратов теофиллина длительного действия. Они отличаются друг от друга по степени и скорости всасывания. Кроме того, на всасывание этих препаратов влияет прием пищи. Таким образом, режим приема препаратов теофиллина подбирается индивидуально. Это позволяет сделать лечение более удобным для больного и назначать препараты тогда, когда они более всего необходимы. Поддержание стабильной концентрации теофиллина в сыворотке на протяжении суток требуется далеко не всегда. В этих случаях препарат длительного действия, принимаемый 1раз в сутки, обычно назначают в 19:00. Это обеспечит максимальную концентрацию теофиллина в сыворотке ночью, когда это больше всего необходимо. Детям младшего возраста препараты теофиллина длительного действия лучше назначать в виде микрокапсул или гранул. Чтобы избежать пережевывания и ускорения всасывания, эти препараты лучше смешивать с мягкой пищей и следить за тем, чтобы ребенок запивал ее.

4. Контроль за концентрацией теофиллина в сыворотке особенно необходим у больных бронхиальной астмой, которым он назначается длительно и в высоких дозах. При применении растворов и таблеток, не покрытых оболочкой, концентрацию теофиллина в сыворотке определяют через 2ч, а при применении препаратов длительного действия— через 5ч после приема.

Е. Побочные действия. Риск побочных действий повышается при концентрации теофиллина в сыворотке более 15мкг/мл. Чаще всего наблюдаются желудочно-кишечные нарушения, головная боль, раздражительность (см. гл.7,п.V.Б.1.б.1).

1. Теофиллин в ректальных свечах применять не рекомендуется. Теофиллин плохо всасывается в прямой кишке, скорость его всасывания непостоянна, поэтому рассчитать его дозу при этом пути введения очень сложно. Применение ректальных свечей с теофиллином часто приводит к передозировке, особенно у детей.

2. Применение диагностического набора АккуЛевел (Синтекс Медикал Дайэгностикс), содержащего моноклональные антитела к теофиллину, позволяет быстро определять его концентрацию в сыворотке в амбулаторных условиях. Для исследования достаточно небольшого количества крови, взятой из пальца. Результат получают через 15мин. Предварительные исследования продемонстрировали точность этого метода, хотя его воспроизводимость и надежность еще не подтверждены.

3. Лечение при передозировке теофиллина включает следующее.

а. Теофиллин отменяют, регулярно определяют его концентрацию в сыворотке.

б. Назначают активированный уголь: детям— 1г/кг, взрослым— 30г внутрь каждые 2—4ч, пока концентрация теофиллина в сыворотке не станет ниже 20мкг/мл. При необходимости активированный уголь вводят через назогастральный зонд. Частое введение активированного угля особенно необходимо при передозировке препаратов теофиллина длительного действия. При нарушении глотания следует принять меры для предупреждения аспирации желудочного содержимого.

в. Не рекомендуется промывать желудок и использовать рвотные средства, например сироп ипекакуаны, так как это может вызвать неукротимую рвоту или усилить рвоту, вызванную теофиллином, и снижает абсорбцию препарата активированным углем.

г. Для ускорения выведения из ЖКТ препаратов теофиллина длительного действия назначают слабительные средства. При этом следует иметь в виду, цитрат магния, сульфат натрия и сорбитол не ускоряют выведение теофиллина. Сорбитол, кроме того, усиливает рвоту.

д. При эпилептических припадках, метаболических нарушениях (например, гипокалиемии), артериальной гипотонии и аритмиях проводят лечение, направленное на поддержание жизненно важных функций. Обязательна инфузионная терапия. При концентрации теофиллина в сыворотке более 30мкг/мл больного переводят в отделение реанимации.

е. Метод выбора при необходимости быстрого снижения концентрации теофиллина в сыворотке— гемосорбция на активированном угле. Емкость фильтра подбирают с учетом возраста больного: для грудных детей— 50мл, для детей 1—2лет— 100мл, для подростков— 175мл, для взрослых— 250мл. При острой интоксикации гемосорбцию проводят, если концентрация теофиллина в сыворотке превышает 100мкг/мл и с момента приема или введения препарата прошло несколько часов. При хронической интоксикации теофиллином гемосорбцию проводят, если его концентрация в сыворотке превышает 60мкг/мл или его концентрация превышает 40мкг/мл и имеются 3 из 4 перечисленных ниже факторов риска: 1)печеночная или сердечная недостаточность; 2)увеличение T1/2 теофиллина до 24ч и более; 3)выраженные нарушения сердечной деятельности или психические нарушения; 4)невозможность повторного приема активированного угля.

ж. Для предупреждения эпилептических припадков при передозировке теофиллина применяют фенобарбитал. Его назначают, если концентрация теофиллина в сыворотке превышает 40мкг/мл.

з. Обеспечивают проходимость дыхательных путей, при необходимости проводят ингаляцию кислорода или ИВЛ. При эпилептических припадках вводят диазепам, взрослым— 5—10мг в/в, детям 0,05—0,3мг/кг в/в.

Более подробно лечение при передозировке теофиллина описано M.Weinberger и L.Hendeles (Theophylline. In: E.Middleton, Jr., C.E.Reed, E.F.Ellis, N.F.Adkinson, Jr., J.W.Yuninger, W.W.Busse (eds.), Allergy: Principles and Practice (4th ed.). St.Louis: Mosby, 1993).

IX. M-холиноблокаторы.

M-холиноблокаторы— атропин, скополамин, метантелиния бромид— предупреждают бронхоспазм при вдыхании метахолина, однако неэффективны при бронхоспазме, вызванном гистамином. Атропин вызывает сухость во рту, тахикардию, нечеткость зрения, обладает снотворным действием. Из-за этого атропин в последнее время применяется все реже. Взрослым атропин назначают в дозе 0,025—0,05мг/кг в 3—5мл физиологического раствора в виде ингаляций 3—4раза в сутки. Максимальная разовая доза для взрослых— 2,5мг, для детей— 0,05мг/кг. Существуют готовые препараты атропина для ингаляций— 0,2% раствор, содержащий 1мг, и 0,5% раствор, содержащий 2,5мг атропина, в ампулах по 0,5мл. Для ингаляций можно использовать и растворы атропина для парентерального введения, однако перед применением их необходимо разводить. Другие M-холиноблокаторы, например ипратропия бромид, вызывают меньше побочных эффектов и обеспечивают более длительное действие. При бронхиальной астме ипратропия бромид показан в следующих случаях: 1)при сочетании бронхиальной астмы с хроническим бронхитом и при длительном кашле, 2)при плохой переносимости теофиллина и бета-адреностимуляторов, 3)при неэффективности бета-адреностимуляторов при приступах бронхиальной астмы. Взрослым дозированный аэрозоль ипратропия бромида назначают по 2вдоха (36мкг) 4раза в сутки, не более 12вдохов в сутки. Ипратропия бромид можно применять в виде ингаляций с помощью распылителя по 500мкг 3—4раза в сутки. Безопасность и эффективность ипратропия бромида для детей младше 12лет пока не установлены.