Адельман Д., под ред. - Иммунология

г. Лечение и прогноз. Назначают диэтилкарбамазин, 6мг/кг/сут внутрь в 3приема в течение 3нед. Эффект, как правило, наступает быстро и проявляется значительным улучшением функции внешнего дыхания. У 10—20% больных лечение малоэффективно. При рецидивах заболевания диэтилкарбамазин назначают повторно. У части больных, несмотря на лечение, заболевание прогрессирует и приводит к пневмосклерозу.

4. Синдром Черджа—Строс и узелковый периартериит а. Клиническая картина. Синдром Черджа—Строс— заболевание из группы системных васкулитов. В анамнезе у большинства больных есть указания на бронхиальную астму. Заболевание обычно проявляется приступами бронхиальной астмы, синуситами и общими симптомами: лихорадкой, повышенной утомляемостью, похуданием. Характерна также моно- или полинейропатия. Поражаются сосуды кожи, сердца, ЦНС, почек. ХПН развивается редко. При узелковом периартериите, напротив, анамнестические указания на бронхиальную астму обычно отсутствуют. Поражение сосудов легких отмечается менее чем у 10% больных. Оно проявляется внезапными одышкой, свистящим дыханием, кашлем, кровохарканьем, болью в боку. Среди других проявлений узелкового периартериита следует подчеркнуть лихорадку, артериальную гипертонию, ХПН, сердечную недостаточность, нейропатию, миалгию, мышечную слабость, боль в животе.

б. Лабораторные и инструментальные исследования. При синдроме Черджа—Строс эозинофилия выявляется у 95% больных (при этом эозинофилы составляют более 10% общего числа лейкоцитов), а при узелковом периартериите— лишь у 20—30% больных. Оба заболевания сопровождаются анемией, лейкоцитозом, повышением СОЭ и уровня IgE в сыворотке, снижением концентрации компонентов комплемента, нарушением функции почек. На рентгенограммах грудной клетки определяются быстро исчезающие ограниченные затемнения, очаговые тени, иногда с просветлением в центре, плевральный выпот. КТ с высоким разрешением позволяет обнаружить аневризмы легочной артерии. При биопсии легкого выявляются инфильтраты, содержащие эозинофилы, лимфоциты и моноциты, иногда гранулемы, содержащие эозинофилы. Для синдрома Черджа—Строс характерно поражение артерий и вен мелкого и среднего калибра, эозинофильная инфильтрация сосудистой стенки. При узелковом периартериите воспаление захватывает только артерии мелкого и среднего калибра.

в. Диагностика. Согласно критериям Американской ревматологической ассоциации, больным с бронхиальной астмой в анамнезе диагноз синдром Черджа—Строс ставят при наличии 4 или более из 6перечисленных ниже признаков: 1)приступы бронхиальной астмы; 2)относительное число эозинофилов более 10% общего числа лейкоцитов; 3)моно- или полинейропатия; 4)быстро исчезающие ограниченные затемнения на рентгенограммах грудной клетки (летучие инфильтраты); 5)синусит; 6)скопление эозинофилов вокруг сосудов в биоптатах легкого. Для узелкового периартериита характерно одновременное поражение нескольких органов. Ангиография позволяет выявить вовлечение сосудов почек, печени и других органов брюшной полости. Для подтверждения диагноза обоих заболеваний необходима биопсия пораженного органа.

г. Лечение и прогноз. При обоих заболеваниях назначают кортикостероиды в высоких дозах, например преднизон, 1мг/кг/сут внутрь в течение 2мес. По мере улучшения состояния дозу снижают. Одновременное назначение циклофосфамида, 2мг/кг/сут внутрь, способствует более быстрому наступлению ремиссии и снижению риска рецидивов. Однако из-за высокого риска инфекционных осложнений препарат назначают только в тех случаях, когда лечение преднизоном неэффективно. Прогноз в целом неблагоприятный, 5-летняя выживаемость составляет 60—75%. При поражении нескольких органов прогрессирование происходит быстрее, в большинстве таких случаев смерть наступает в течение 3мес с момента постановки диагноза.

5. Синдром эозинофилии—миалгии а. Клиническая картина. Первое описание синдрома эозинофилии—миалгии относится к концу 80-хгг., когда была отмечена вспышка заболевания, проявлявшегося миалгией и выраженной эозинофилией. Синдром эозинофилии—миалгии— системное заболевание. Поражение легких наблюдается у 50—60% больных, рентгенологические изменения в легких— у 15—25%. Основные симптомы— кашель, одышка, свистящее дыхание, миалгия, повышенная утомляемость, слабость мышц, артралгия, отеки, восходящая полинейропатия. Во всех случаях развитию заболевания предшествует прием триптофана, содержащего токсичные примеси.

б. Лабораторные и инструментальные исследования. Число эозинофилов в крови превышает 1000мкл–1. При поражении легких наблюдается гипоксемия. Рентгенография и КТ грудной клетки выявляют сетчатое или сетчато-узелковое поражение и плевральный выпот. Во время физической нагрузки значительно снижается диффузионная способность легких и уменьшается легочный кровоток. При исследовании функции внешнего дыхания иногда определяются рестриктивные нарушения. В биоптатах пораженных органов обнаруживается инфильтрация тканей и мелких сосудов лимфоцитами, моноцитами и эозинофилами.

в. Диагноз ставят, если в анамнезе есть указания на миалгию, одышку и эозинофилию после приема триптофана.

г. Лечение и прогноз. Несмотря на то что в США триптофан снят с производства в 1990г., это заболевание все же встречается. Прогноз благоприятный. У части больных прекращение приема триптофана и назначение кортикостероидов быстро приводит к улучшению, у других симптомы сохраняются дольше.

Б. Дифференциальная диагностика при легочной эозинофилии. Уточняют, не страдает ли больной бронхиальной астмой и не было ли у него в прошлом симптомов, характерных для легочной эозинофилии. При подозрении на острую эозинофильную пневмонию, тропическую легочную эозинофилию и синдром эозинофилии—миалгии исключают гельминтозы и выясняют, не применял ли больной лекарственные средства, которые могут приводить к этим заболеваниям. Среди инструментальных методов исследования особое значение имеют рентгенография грудной клетки, КТ и ангиография. Дифференциальную диагностику проводят с другими заболеваниями, сопровождающимися эозинофилией,— микобактериальной и грибковой инфекциями, бруцеллезом, лимфомами и коллагенозами.

В. Иммунологические исследования. Патогенез легочной эозинофилии окончательно не изучен. В последних исследованиях показано, что эозинофилия и повышение уровня IgE в сыворотке вторичны и обусловлены увеличением продукции интерлейкинов-4 и -5 T-хелперами. Эозинофилы в норме играют важную роль в защите от гельминтов, в патологии же они активно участвуют в воспалении и повреждении тканей. В гранулах эозинофилов содержатся белки, токсичные для разных типов клеток и способные активировать тучные клетки. Так, главный основный белок эозинофилов токсичен не только для гельминтов, но и для опухолевых клеток и эпителия бронхов, катионный белок эозинофилов и эозинофильный нейротоксин повреждают не только гельминтов, но и нейроны, а также активируют тучные клетки. При активации эозинофилов высвобождаются и другие медиаторы, например лейкотриеныC4 и D4 и фактор активации тромбоцитов, которые также участвуют в повреждении собственных тканей (см. гл.2,пп.I.Г.2.а.2 и I.Г.2.б).

IV. Синдром Гудпасчера исключают при сочетании легочного кровотечения и гломерулонефрита. В настоящее время его причиной считают выработку цитотоксических антител к базальной мембране клубочков, обусловленную разными факторами (синдром Гудпасчера был описан как осложнение гриппа). Показано, что эти антитела связываются с альфа3-цепью коллагена типаIV. Болеют чаще мужчины в возрасте 10—50лет. Женщины составляют менее 30% больных. Описаны семейные случаи заболевания.

А. Клиническая картина 1. Более чем у 90% больных наблюдается кровохарканье. Одновременно с ним или несколько раньше развивается гломерулонефрит. Кроме того, у 57% больных наблюдается одышка, у 51%— повышенная утомляемость, у 41%— кашель, у 22%— лихорадка. У 20% больных заболеванию предшествует острое респираторное заболевание. При физикальном исследовании у 50% больных отмечается бледность, у 37%— влажные и сухие хрипы, у 25%— отеки. Кроме того, иногда наблюдаются незначительное повышение АД, кровоизлияния и экссудаты на сетчатке.

2. Лабораторные исследования. Наиболее чувствительный и специфичный метод диагностики синдрома Гудпасчера— определение антител к базальной мембране клубочков с помощью РИА или твердофазного ИФА. У 98% больных наблюдается железодефицитная анемия, у 50% выявляется лейкоцитоз, у 88%— протеинурия, более чем у 70%— эритроциты, лейкоциты и зернистые цилиндры в моче. У 10% больных на ранней стадии заболевания изменения в моче отсутствуют. У большинства больных в сыворотке постепенно нарастает уровень креатинина.

3. Рентгенография грудной клетки. На ранних стадиях заболевания у 90% больных выявляются множественные очаговые тени, обусловленные скоплением крови в альвеолах. Если легочное кровотечение продолжается, тени увеличиваются, становятся более выраженными. Через несколько суток после остановки кровотечения рентгенологическая картина нормализуется. Из-за повторных кровотечений и отложения гемосидерина в легких развивается пневмосклероз.

4. Исследование функции внешнего дыхания. Исследование функции внешнего дыхания обычно выявляет рестриктивные нарушения. В отсутствие кровотечения диффузионная способность легких снижена. При продолжающемся кровотечении скопившаяся в альвеолах кровь связывает окись углерода, используемую в исследовании, в результате чего диффузионная способность легких оказывается завышенной.

Б. Иммунологические исследования. Антитела к базальной мембране клубочков связываются с C-концевым участком альфа3-цепи коллагена типаIV. Иммунный ответ развивается при нарушении трехмерной структуры коллагена, вызванном инфекцией или интоксикацией. Связывание антител с базальной мембраной клубочков приводит к активации комплемента, миграции нейтрофилов и повреждению клубочков.

В. Гистологическое исследование 1. Легкие. Во время обострения в альвеолах обнаруживают кровь. При длительном течении заболевания в легких выявляются содержащие гемосидерин макрофаги, неповрежденные альвеолярные и эндотелиальные клетки и пневмосклероз. Васкулит не характерен. При электронной микроскопии определяются широкие щели между эндотелиальными клетками и повреждение базальной мембраны. При иммунофлюоресценции можно выявить линейные отложения IgG и комплемента в базальной мембране альвеол.

2. Почки. Наблюдается картина острого гломерулонефрита. При электронной микроскопии обнаруживается пролиферация и набухание клеток эндотелия, утолщение базальной мембраны клубочков и отложение фибрина в субэндотелиальном слое. При иммунофлюоресценции выявляются линейные отложения IgG в базальной мембране клубочков.

Г. Диагностика 1. Предварительный диагноз ставят при сочетании легочного кровотечения, гломерулонефрита и железодефицитной анемии. В отсутствие одновременного поражения легких и почек диагностика затруднена.

2. Окончательный диагноз а. Исследование биоптатов почек методом иммунофлюоресценции необходимо проводить при первых признаках поражения почек. Это позволяет поставить диагноз на ранней стадии заболевания, определить тяжесть и распространенность поражения.

б. Антитела к базальной мембране клубочков в сыворотке определяют с помощью РИА или твердофазного ИФА. Это чувствительные и надежные методы диагностики синдрома Гудпасчера, применяемые и для оценки эффективности лечения. Лечение начинают, не дожидаясь результатов данного исследования, поскольку до их получения может пройти несколько суток.

в. Биопсия легкого. Трансбронхиальная биопсия информативна только в том случае, когда получено достаточное количество материала для исследования. Для оценки эффективности лечения в динамике ее обычно не проводят, для этого используют чрескожную биопсию почки.

3. Дифференциальная диагностика. Исключают идиопатический гемосидероз легких, отек легких, острый гломерулонефрит, пневмококковую и вирусную пневмонию, осложненную гломерулонефритом, узелковый периартериит, гранулематоз Вегенера, СКВ. Характерное для синдрома Гудпасчера поражение легких и почек может наблюдаться в отсутствие антител к базальной мембране клубочков. Возможно, оно обусловлено иными иммунными механизмами.

Д. Лечение 1. Общие мероприятия. Нередко требуется неотложная помощь— переливание компонентов крови, устранение водно-электролитных нарушений, ингаляция кислорода, интубация трахеи, ИВЛ, перитонеальный диализ и гемодиализ.

2. Иммуносупрессивная терапия. Проводят плазмаферез, одновременно с ним назначают преднизон, 1мг/кг/сут внутрь, и циклофосфамид, 1—2мг/кг/сут внутрь. Плазмаферез позволяет удалить антитела из сыворотки, а кортикостероиды и иммунодепрессанты подавляют продукцию этих антител. При ОПН (но не в терминальной стадии ХПН) кортикостероиды и циклофосфамид вводят в/в струйно. На фоне лечения легочное кровотечение быстро прекращается, при его рецидивах повторно проводят плазмаферез. Плазмаферез продолжают до полной стабилизации функции почек и исчезновения антител к базальной мембране клубочков. Через несколько суток или недель после начала лечения нормализуются рентгенологическая картина и показатели функции внешнего дыхания. ХПН может прогрессировать даже на фоне лечения. Монотерапия кортикостероидами эффективна при легочном кровотечении, но не влияет на течение гломерулонефрита.

Е. Прогноз. В отсутствие лечения 75% больных умирают от ХПН, 25%— от легочного кровотечения. То же касается и неправильного режима лечения: применения иммунодепрессантов в низких дозах или коротким курсом. Однако раннее проведение плазмафереза и длительное лечение преднизоном и циклофосфамидом значительно улучшают состояние больных и несколько снижают летальность.

V. Гранулематоз вегенера

Гранулематоз Вегенера — это системное заболевание, проявляющееся некротическим гранулематозным васкулитом. Чаще всего встречается генерализованная форма гранулематоза Вегенера, при которой поражаются верхние дыхательные пути, легкие и почки. Ограниченная форма заболевания наблюдается менее чем у 20% больных и проявляется преимущественным поражением верхних дыхательных путей и легких. Гранулематоз Вегенера может возникнуть в любом возрасте, однако чаще болеют лица 30—50лет. У мужчин и женщин заболевание встречается с одинаковой частотой.

А. Клиническая картина. При гранулематозе Вегенера возможно поражение любого органа.

1. Органы дыхания. При гранулематозе Вегенера более чем в 90% случаев выявляются признаки поражения верхних дыхательных путей, легких и среднего уха. У 50% больных отмечается синусит, у 36%— ринит, у 19%— кашель, у 12%— кровохарканье, у 10%— плеврит, у 25%— средний отит, у 15%— тугоухость. Верхние дыхательные пути и ухо поражаются у 92%, легкие— у 85% больных.

2. Почки. Гломерулонефрит развивается у 75—80% больных, однако он редко оказывается первым проявлением гранулематоза Вегенера.

3. Другие органы. Поражение опорно-двигательного аппарата выявляют примерно у 70% больных, поражение глаз— у 50%, поражение кожи (в виде геморрагической сыпи, изъязвления и узлов)— у 40—50%. У 50% больных заболевание сопровождается лихорадкой, у 5—15%— перикардитом, поражением ЦНС, множественной мононейропатией.

Б. Лабораторные и инструментальные исследования 1. Антитела к цитоплазме нейтрофилов. Сыворотка больных гранулематозом Вегенера в 88—95% случаев содержит антитела к антигену, диффузно распределенному в цитоплазме нейтрофилов. Это высокоспецифичный лабораторный признак гранулематоза Вегенера. Титр этих антител повышается за несколько недель или месяцев до обострения заболевания и снижается при достижении ремиссии. У некоторых больных выявляются антитела, которые связываются с околоядерным антигеном цитоплазмы нейтрофилов. Однако эти антитела менее специфичны и определяются и при других васкулитах.

2. Исследования крови и мочи. Характерны анемия, лейкоцитоз, повышениеСОЭ (в среднем до 70мм/ч) и уровня иммуноглобулинов, особенно IgA и IgE. Изредка отмечаются эозинофилия и криоглобулинемия, обнаруживаются антинуклеарные антитела. Содержание компонентов комплемента обычно в норме или слегка повышено. Повышается уровень креатинина и АМК. При исследовании мочи выявляются протеинурия, гематурия, увеличение объема осадка.

3. Рентгенография и КТ грудной клетки и придаточных пазух носа. Изменения на рентгенограммах грудной клетки обычно непостоянные, их обнаруживают у 85% больных. Типичны множественные очаговые тени и ограниченные затемнения разных размеров, у половины больных— с просветлением в центре. У 85% больных при рентгенографии и КТ выявляются признаки поражения придаточных пазух носа.

В. Иммунологические исследования. Мишенью для антител к диффузно распределенному антигену цитоплазмы нейтрофилов служит миелобластин (протеаза-3)— фермент, содержащийся в азурофильных гранулах. Инкубация с этими антителами in vitro приводит к активации и дегрануляции нейтрофилов, продукции ими свободных радикалов, стимуляции хемотаксиса. Нейтрофилы при этом приобретают способность повреждать эндотелиальные клетки. В присутствии фактора некроза опухолей действие антител на нейтрофилы усиливается. Антитела к цитоплазме нейтрофилов играют важную роль в патогенезе гранулематоза Вегенера, о чем свидетельствуют 1)высокая специфичность этих антител, 2)четкая зависимость между тяжестью заболевания и титром антител в сыворотке, 3)способность этих антител активировать нейтрофилы.

Г. Гистологическое исследование 1. Легкие. У 84% больных в ткани легкого выявляются некротические гранулемы, у 94%— васкулит, у 59%— инфильтрация нейтрофилами, лимфоцитами, плазматическим клетками, макрофагами и эозинофилами.

2. Почки. При биопсии почки у 80% больных обнаруживается сегментарный гломерулонефрит и некротический васкулит. При электронной микроскопии выявляется грубозернистое субэпителиальное отложение комплемента и иммунных комплексов, в состав которых входят IgG.

Д. Диагностика 1. Определение антител к цитоплазме нейтрофилов— основной метод диагностики гранулематоза Вегенера. Чувствительность метода составляет 90%, специфичность— более 95%. Гранулематоз Вегенера следует подозревать при сочетании следующих признаков: 1)некротический гранулематозный васкулит дыхательных путей, 2)сегментарный гломерулонефрит, 3)генерализованный васкулит мелких сосудов. Диагноз подтверждается при биопсии верхних дыхательных путей, легких или почек (в зависимости от клинической картины).

2. Биопсия а. Биопсия легкого. Поражение легких наблюдается почти у всех больных как генерализованной, так и ограниченной формами гранулематоза Вегенера. Обычно проводят торакоскопическую или открытую биопсию легкого, поскольку при трансбронхиальной биопсии редко удается получить необходимое количество материала для исследования.

б. Биопсия почки— метод выбора при диагностике генерализованной формы заболевания. Хотя сегментарный гломерулонефрит не патогномоничен для гранулематоза Вегенера, в сочетании с поражением органов дыхания и повышением титра антител к цитоплазме нейтрофилов он служит важным диагностическим признаком.

в. Биопсия носоглотки. Несмотря на то что жалобы больных чаще всего связаны с поражением верхних дыхательных путей, характерная морфологическая картина при биопсии носоглотки обнаруживается лишь у 25% больных. Отрицательные результаты биопсии можно объяснить тем, что из носоглотки трудно получить достаточное для исследования количество ткани.

3. Дифференциальная диагностика. Исключают другие заболевания, протекающие с васкулитом, гранулемами или гломерулонефритом,— узелковый периартериит, аллергические васкулиты, срединную гранулему лица, лимфоматоидный гранулематоз, коллагенозы, синдром Гудпасчера, злокачественные новообразования, инфекции, сопровождающиеся гранулематозным воспалением. Возможность определения антител к цитоплазме нейтрофилов значительно облегчает диагностику гранулематоза Вегенера.

Е. Лечение 1. Иммуносупрессивная терапия— метод выбора как при генерализованном, так, почти во всех случаях, и при ограниченном гранулематозе Вегенера. Назначают циклофосфамид, 2мг/кг/сут внутрь, в сочетании с преднизоном, 1—2мг/кг/сут внутрь.