Ключарева А. А., Оскирко А. Н. и др. - Диагностика и дифференциальная диагностика заболеваний печени у детей

В.В. Серовым и Л.О. Севергиной разработаны также критерии оценки стадии ХВГ (выраженности фиброза), (табл. 7).

Таблица 7

Гистологический индекс стадии заболевания, как степени хронизации, ХГВ и ХГС (ГИСХ)

Слабый фиброз (1 стадия хронизации) - 1-4 балла, умеренный фиброз (2 стадия хронизации) -5-8 баллов, тяжелый фиброз (3 стадия хронизации) - 9-12 баллов, цирроз (4 стадия хронизации) - 13-16 баллов.

Настоящая классификация дает возможность принципиально новых ранговых систем оценки важнейших параметров хронических ВГ. Оценка степени активности хронического ВГ по ГИСА и стадии хронизации воспалительного процесса по ГИСХ позволяет наиболее полно определить морфологический диагноз больного, что необходимо для прогноза заболевания, планирования лечения, а также оценки эффективности терапии.

Вместе с тем, во многих клиниках Европы в настоящее время используется система Metavir для оценки степени и стадии ХГ.

Таким образом, при постановке диагноза ХГ следует учитывать этиологию, активность и стадию (выраженность фиброза). Пример формулировки диагноза: Хронический гепатит С (анти-ВГС+, РНК ВГС+) умеренной активности (24 балла), без фиброза.

В некоторых случаях диагноз ХВГ с определением степени активности и стадии заболевания устанавливается без морфологического исследования печеночного биоптата. Это особенно важно в тех случаях, когда проведение пункционной биопсии невозможно: на догоспитальном этапе, а также при наличии противопоказаний к проведению пункционной биопсии печени. При этом следует проводить оценку активности патологического процесса, исходя из клинико-биохимических данных. Для этого необходимо учитывать: во-первых, наличие или отсутствие клинических симптомов хронического поражения печени (жалобы, данные объективного и инструментального обследования), во-вторых, выраженность цитолиза. В зависимости от кратности повышения АлАТ и клинического симптомокомпекса, процесс будет считаться слабоактивным (биохимически), если показатели АлАТ у обследуемого больного не превышают 3-х нормальных значений (N) АлАТ, умеренноактивным, когда значения значения АлАТ находятся в пределах от 3 N до 10 N, и с выраженной активностью - более 10 N. В результате, формулирование предварительного диагноза хронического поражения печени, а при невозможности проведения пункционной биопсии печени - и окончательного, будет выглядеть следующим образом:

Хронический гепатит В (HВsAg +, анти-HBcIgM+), клинико-биохимически умеренной активности.

Хронический гепатит С (анти-HCV+, РНК ВГС+), клинико-биохимически малой активности.

В ряде случаев хронический вирусный гепатит В, С и D может протекать с выраженными системными проявлениями, которые придают ему схожесть с аутоиммунным гепатитом.

При ХГС, ХГD и ХГВ клиническая симптоматика, сходная с аутоиммунным гепатитом (АИГ), может сочетаться с выявлением органонеспецифических антител, а также биохимическими показателями, похожими на АИГ (повышение показателей АлАТ, превышающее показатели АсАТ, гипербилирубинемия, гипергаммаглобулинемия, гипоальбуминемия), и морфологическим сходством (лимфоидные фолликулы, плазматическая инфильтрация, повреждение дольковой архитектоники печени, признаки активного гепатита) с аутоиммунным гепатитом. Внепеченочные поражения при ХВГ могут наблюдаться в сочетании с поражением печени или даже в качестве самостоятельных заболеваний, при этом в патологический процесс может вовлекаться один орган или несколько, тогда заболевание приобретает характер многосистемного заболевания. Из системных признаков ХВГ отмечают: артралгии и артриты, хронический гломерулонефрит, эндокринные нарушения, болезнь и синдром Рейно, болезнь Такаясу, эссенциальную смешаннаую криоглобулинемию и различные кожные проявления, включая аллергический капиллярит, кожный васкулит и папулярный акродерматит детей, а также патологию крови (иммунные цитопении, аутоимммунная гемолитическая анемия, парциальная клеточная аплазия, моноклональная иммуноглобулинопатия) и т.д. Частота системных проявлений по данным большинства авторов выше при ХГD и ХГС, чем при ХГВ.

По данным М. Manns (табл.8) внепеченочные проявления ГС разделяют на строго ассоциированные с вирусной патологией и заболевания, взаимосвязь которых с ГС пока еще окончательно не доказана.

Таблица 8

Внепеченочные проявления ГС

В качестве самостоятельной нозологической формы ряд авторов выделяют аутоиммуный ГС, который сочетает в себе клинико-биохимический и иммунологический симтомокомплекс АИГ с персистенцией вируса ГС. Окончательно не установлено, является ли аутоиммуный ГС вариантом течения ГС или сочетанием двух заболеваний: АИГ и ГС.

При диагностике смешанной криоглобулинемии, мембранпролиферативного гломерулонефрита, панартериита нодоза, синдрома Сикка следует проводить обследование на ВГС, ВГВ и ВГD для исключения или подтверждения вирусной этиолгии этих заболеваний.

Наряду с самой частой этиологией – вирусной, возможны и другие причины ХГ у детей.

Аутоиммунный гепатит (АИГ) у детей – редкая патология, встречается преимущественно у девочек подросткового возраста. Как правило, АИГ ассоциирован с человеческим лейкоцитарным антигеном HLA B8 DR3 и DR4.

В момент диагностики АИГ можно выявить на протяжении последних дней или недель жалобы неспецифического характера: слабость, ноющие боли в правом подреберье, легкую желтуха, но заболевание может начаться и как острая печеночная недостаточность, или уже при первичной диагностике можно констатировать цирроз печени. Для АИГ наряду с паренхиматозным поражением печени характерны системные проявления: артралгии и артриты, поражение скелетных мышц, миокардит, перикардит, поражение легких (фиброзирующий альвеолит, васкулиты, грануломатоз), гастрит, сухой компонент синдрома Шегрена и синдром Шегрена, тубулоинтерстициальный нефрит, хронический гломерулонефрит, эндокринные нарушения (аутоиммунный тироидит, диабет и др.), патология нервной системы, болезнь и синдром Рейно, эссенциальная смешанная криоглобулинемия и различные кожные проявления, включая аллергический капиллярит, кожный васкулит и папулярный акродерматит детей, а также патологию крови (иммунные цитопении, аутоимммунная гемолитическая анемия, парциальная клеточная аплазия, моноклональная иммуноглобулинопатия ) и т.д. Для АИГ характерно повышение показателей АлАТ, превышающее показатели АсАТ, гиперпротеинемия, гипергаммаглобулинемия (>30г/л), гипоальбуминемия. При АИГ выявляются антитела к тканевым антигенам (табл. 9).

Таблица 9

Аутоантитела, обнаруживаемые при АИГ

Примечания: ANA - антинуклеарные антитела, SMA - антигладкомышечные антитела, LKM - печень/почки микросомальные антитела, SLA - антитела к растворимому печеночному антигену.

Холестатические заболевания печени.

Первичный билиарный цирроз печени (ПБЦ) – практически не регистрируется у детей.

Первичный склерозирующий холангит (ПСХ) может выявляться у детей подросткового возраста, преимущественно мужского пола. Для ПСХ характерно образование муфтообразных воспалительных инфильтатов вокруг холангиол, сопровождающееся склерозированием холангиол. Заболевание характеризуется клиническим симптомами холестаза (кожный зуд, гепатомегалия), периодическими волнами лихорадки. Возможно сочетание с другой аутоиммунной патологией, в особенности с неспецифическим язвенным колитом. Характерны биохимические параметры холестаза: повышение активности щелочной фосфатазы и ГГТП в 2,5 раза и больше по сравнению с нормой, повышение содержания холестерина, ?-липопротеидов. Одновременно определяются и показатели цитолиза: повышение активности АлАТ и т.д. Возможно выявление анти-нейтрофильных антител (ANCA). Окончательно диагноз устанавливается после исследования печеночных биоптатов с помощью световой микроскопии и проведения ретроградной холангиопанкреатографии (РХПГ).

Болезнь Коновалова-Вильсона – аутосомно-рецессивное заболевание с избыточным накоплением меди в гепатоцитах, а также в головном мозге, почках, роговице. Может диагностироваться у детей, начиная с 5 – 7 лет. Клиническая картина у детей в основном представлена патологией печени, которая проявляется в диапозоне от ХГ до цп, с возможным осложнением вплоть до печеночной недостаточности. В дальнейшем наблюдается неврологическя симптоматика и нарушение психики, выявляется кольцо Кайзера-Флейшера (накопление меди по периферии радужки), возможны катаракты в заднем слое капсулы хрусталика. Отмечается поражение почек, гемолиз. Диагностика основывается на снижении уровня церулоплазмина и понижении содержания сывороточной меди в сыворотке крови, повышенной суточной экскреции меди в моче. При морфологическом анализе печеночного биоптата выявляется увеличенная концентрация меди в гепатоцитах. В настоящее время для окончательного установления диагноза используются методы генодиагностики.

Гемохроматоз – наследственная патология с избыточным накоплением железа и депонированием его в печени, сердце, поджелудочной железе и других органах, поражаются в основном мужчины. Характерна гепатомегалия и паренхиматозный гепатит, нарушения в проводящей системе сердца, семенных железах и суставах, гиперпигментация. Возможно развитие цирроза печени и диабета. Характерно увеличение сывороточного железа, трансферрина, ферритина, степени насыщения трансферрина железом. Проведение пункционной биопсии печени позволяет подтвердить повышенное накопление железа в гепатоцитах. Заболевание также выявляется методами генодиагностики.

Стеатогепатит – наследственное или приобретенное заболевание, характеризующееся нарушениями липидного обмена. Может сочетаться с ожирением, сахарным диабетом. Характерно увеличение содержания холестерина, ?-холестерина, триглицеридов, изменение соотношения низкоплотных липопротеидов (ЛПНП) и высокоплотных липопротеидов (ЛПВП) с повышением коэффициента атерогенности.

При УЗИ возможно выявление повышения эхоплотности ткани печени. Окончательный диагноз устанавливается при проведении пункционной биопсии печени и выявлении крупнокапельной или мелкокапельной жировой дистрофии различной степени выраженности.

Лекарственно-индуцированные гепатиты. Лекарственное повреждение печени - потенциальное осложнение почти любого медикаментозного препарата, т.к. печень является центральным звеном метаболизма большинства медикаментов. Поражение печени может быть обусловлено различными патогенетическими механизмами. Непосредственное гепатотоксическое воздейстие обуславливают препараты и их метаболиты: парацетамол, аспирин, метотрексат и др. Иллюстрацией гепатотоксичности аспирина, по-видимому, является синдром Рея. Вмешательства лекарств в метаболизм также могут вызвать поражение печени. Так, эстрогены и андрогены вмешиваются в обмен билирубина и обуславливают холестатическое поражение печени. Многие препараты могут оказывать иммуноопосредованный патологический эффект. При этом клинический симптомокомплекс, обуславливающий поражение печени, значительно варьирует. Возможна клиническая картина, напоминающая ВГ (галотан, изониазид, оксациллин, сульфаниламиды и др.). Может иметь место грануломатозный гепатит (сульфаниламиды, хинидин и др.), воспалительный холестаз (эритромицин эстолат, тиазиды и др.), заболевание, напоминающее АИГ (парацетамол, аспирин, изониазид, нитрофурантоин и др.). При иммуноопосредованных лекарственных поражениях печени отмена препарата не всегда способствует купированию гепатита.

Классификация хронических заболеваний печени (Международная рабочая группа гастроэнтерологов, 1994г.) не исчерпывает всех нозологических форм, и может быть дополнена другими редко встречающимися хроническими заболеваниями печени. Кроме того, даже при использовании всего комплекса современных методов обследования сохраняется группа криптогенных гепатитов (неустановленной этиологии), которые составляют до 10 - 15% всех хронических гепатитов. Эта цифра особенно высока у детей. Так, по данным Республиканского детского гепатологического Центра частота гепатита неустановленной этиологии составляет 13%.

Этиологическая структура заболеваний печени у детей младшего возраста

Этиологическая структура заболеваний печени у детей младшего возраста (до 3-х лет), и в особенности первого года жизни, более разнообразна и включает в себя такую же патологию, как и у детей старшего возраста, а также группу врожденных вирусных инфекций с синдромом гепатита, генетически детерминированную патологию с метаболическими заболеваниями с синдромом гепатита и др. Большое разнообразие этиологических факторов поражения печени у детей младшего возраста, по-видимому, обуславливает и более высокую частоту криптогенных гепатитов в этой возрастной группе.

Дифференциальный диагноз заболеваний печени у детей первых трех лет жизни, в особенности новорожденных, чаще связан с синдромом желтухи и включает:

Конъюгационные желтухи:

А. Собственно конъюгационные желтухи

Б. Обменно-эндокринные конъюгационные желтухи

Гемолитические желтухи

Холестатические желтухи (внепеченочные и внутрипеченочные, в т. ч. и с поражением паренхимы печени)

Желтухи, обусловленные поражением паренхимы печени, (следует помнить, что паренхиматозное поражение печени может протекать без синдрома желтухи).

. Конъюгационные желтухи (конъюгационные гипербилирубинемии) характеризуется повышением непрямого билирубина и в большинстве случаев сопровождаются выздоровлением при исчезновении причины желтухи.

Конъюгационные желтухи подразделяют:

А. Собственно (истинно) конъюгационные желтухи, характеризуются повышением непрямого билирубина в крови.

1. Физиологическая желтуха у доношенных обусловлена относительной недостаточностью фермента УДФГТ и проявляется увеличением непрямого билирубина при отсутствии признаков гемолиза. Желтуха возникает на 2-й-4-й день жизни, максимально выражена на 4-5-е сутки, исчезает к 11-14 дню, когда приходит к норме активность фермента. 

1. Синдром Криглера-Наяра (недостаточность фермента УДФГТ) также выявляется на 2-й - 4-й день жизни. В зависимости от выраженности недостаточности фермента УДФГТ, интенсивности гипербилирубинемии и ответа на лечение выделяют 1 и 2 тип синдрома Криглера-Наяра: при 2-м типе возможно снижение уровня билирубинемии при медикаментозной коррекции фенобарбиталом и фототерапией, а при 1-м типе прогрессивно нарастает желтуха за счет непрямого билирубина, восстановления активности УДФГТ не наступает, прогрессируют явления печеночной энцефалопатии и заболевание заканчивается гибелью. 

1. Синдром Жильбера (встречается в подростковом и молодом возрасте). Заболевание также характеризуется относительной недостаточностью фермента УДФГТ и повышением уровня непрямого билирубина в крови. Манифестация заболевания может быть при повышенной физической и психической нагрузке, интеркурентных инфекциях, голодании. 

Следует отметить, что неконъюгированная гипербилирубинемия может также наблюдаться при сепсисе, тяжелых формах инфекции, на фоне использования лекарств и при паренхиматозных поражениях печени, а также при кровотечениях и гематомах.

Б. Обменно-эндокринные конъюгационные желтухи имеют в основе те же патогенетические механизмы в виде недостаточности фермента УДФГТ и проявляется увеличением непрямого билирубина при отсутствии признаков гемолиза. Однако обменно-эндокринные конъюгационные желтухи более пролонгированы и не купируются при сохранении причины, вызвавшей эту патологию.

Выделяют следующие причины обменно-эндокринных конъюгационных желтух:

1. Асфиксия и родовая травма 

2. Гипотиреоз

1. Гипоксия 

2. Ацидоз 

3. Желтуха от матерей с диабетом 

4. Обструкция верхних отделов желудочно-кишечного тракта 

5. Желтуха от материнского молока (присутствие в молоке ?-глюкуронидазы), синдром Ариаса 

Длительность от 2 недель до 2 месяцев и больше. Уровень гипербилирубинемии снижается при прерывании грудного вскармливания.

8. Преходящая семейная гипербилирубинемия (синдром Люцея-Дрискола)

Возникает в первые дни жизни и продолжается 2-3 недели.

9. Недоношенность, гипоальбуминемия.

??. Гемолитические желтухи – характеризуются повышением непрямого билирубина вследствие усиленного гемолиза, а также желтухой на фоне анемии. Для гемолитических желтух не характерны синдромы паренхиматозного поражения печени (мезенхимально-воспалительный, цитолиз и холестаз).

Выделяют различные варианы гемолитических желтух:

1. Гемолитическая болезнь новорожденных проявляетя уже при рождении ребенка, с первых часов жизни и может быть обусловлена несовместимостью по резус-фактору, реже по системе АВО или др. группам

1. Врожденные гемолитические желтухи: Минковского-Шоффара (микросфероцитарная), обусловленные дефектами эритроцитарных энзимов (например, глюкозо-6-фосфатдегидрогеназой эритроцитов), дефектами в строении гемоглобина (талассемии) и др. 

2. Приобретенные гемолитические анемии: гемолитическая желтуха при малярии, при распаде гематом и др.  

Холестатические желтухи могут быть обусловлены как внутрипеченочными, так и внепеченочными причинами. Инфекционные, токсические, метаболические, генетически детерминированные поражения печени как правило, сопровождаются внутрипеченочным холестазом. При этом синдром холестаза является одним из синдромов поражения печени наряду с другими синдромами (цитолитическим, мезенхимально-воспалительным и т.д.). Корме заболеваний с известной причиной внутрипеченочного холестаза, существует большой список заболеваний, протекающих с внутрипеченочным холестазом неизвестной этиологии.