Ключарева А. А., Оскирко А. Н. и др. - Диагностика и дифференциальная диагностика заболеваний печени у детей

В 0,5-1,5% случаев возможно развитие повторных клинико-ферментативных обострений (желтуха, интоксикация, гиперферментемия, гипербилирубинемия). Эти состояния не ухудшают прогноз. От обострений, связанных с инфекцией ГА, необходимо отличать заболевания, обусловленные инфицированием возбудителями других этиологических форм вирусных гепатитов (ГВ, ГЕ, ГС, ГD) или другую предшествующую патологию печени.

В некоторых случаях в периоде реконвалесценции имеет место постгепатитная манифестация синдрома Жильбера.

После перенесенного ГА могут наблюдаться также поражения желчевыводящей системы дискинетического или воспалительного характера.

Естественное течение ГВ

Острый ГВ может завершиться полным выздоровлением, но возможна хронизация инфекционного процесса.

Исходы ГВ:

1. Выздоровление. 

2. Остаточные явления: 

а) затянувшаяся реконвалесценция; б) постгепатитная гепатомегалия (гепатоспленомегалия) в) постгепатитная гипербилирубинемия (манифестация синдрома Жильбера)

1. Продолжающееся (прогредиентное) течение инфекционного процесса (хронизация): 

а) затяжной гепатит (течение от 3 до 6 месяцев); б) хронический гепатит (течение свыше 6 месяцев); в) “бессимптомное” вирусоносительство; г) цирроз печени; д)гепатоцеллюлярная карцинома.

Иногда после перенесенного ОГВ отмечаются осложнения со стороны желчевыводящей системы.

Индекс хронизации у больных ГВ различен и зависит от многих факторов, к которым относят тип вируса, вирусные коинфекции, фон иммуносупрессии, мужской пол, этническую принадлежность, сопутствующие заболевания, в особенности наркоманию и алкоголизм и т. д. При ГВ существенное значение в частоте хронизации придается возрасту пациентов. Хронизация наблюдается у 90% новорожденных, 50% детей в возрасте до двух лет, 20% - от 2 до 14 лет и 5% взрослых. Отмечается увеличение риска хронизации и прогрессирования при инфицировании ГВ мутантом. Конечные этапы ГВ с ВГD суперинфекцией: ЦП и ГЦК регистрируются соответственно у 60-70% и 20%.

Естественное течение ГС

Отличительной особенностью ВГС является чрезвычайно высокая хрониогенность.

Исходы ГС аналогичны таковым при ГВ, но ГС отличается высокой частотой хронизации (50-80%) и прогрессирования. В течение 10 - 20 лет наблюдения частота формирования ЦП составляет 20%, а ГЦК - 2%. При этом риск развития ГЦК у больных ЦП составляет 1 - 4% в год. В тоже время имеются данные и о более доброкачественном течении ГС-инфекции.

Хронические поражения печени

Хронические гепатиты (ХГ) - распространенные заболевания, характеризующиеся прогредиентным течением, приводящие к инвалидности, а также летальным исходам. Паренхиматозные поражения печени у детей могут быть обусловлены самыми разнообразными причинами. У детей старшего и подросткового возраста классификация заболеваний печени практически аналогична таковой у взрослых.

Классификация хронических заболеваний печени

(Международная рабочая группа гастроэнтерологов, 1994г.).

1. Хронический вирусный гепатит (В, С, D и др.)

2. Аутоиммунный гепатит

3. Первичный билиарный цирроз печени

4. Первичный склерозирующий холангит

1. Лекарственноиндуцированный гепатит 

2. Криптогенный гепатит (чаще ХВГ ни А - ни Е и др.) 

С учетом этиологии и особенностей этиотропной и патогенетической терапии ХГ многие авторы выделяют также:

Генетические заболевания:

Гемохроматоз

Недостаточность ?1–антитрипсина

Неалкогольный стеатоз печени

Болезнь Коновалова- Вильсона и др.

Поражение печени может быть также вторичным, на фоне тяжелого соматического заболевания или генерализованной инфекции, как, например, ишемический гепатит при синдроме системного воспалительного ответа.

Распространенность различных этиологических форм ХГ имеет существенные отличия в различных исследованиях. Вместе с тем, всеми исследователями отмечается доминирующее положение вирусной этиологии (70-80% в структуре ХГ). Таковы же и результаты исследований, проведенных в некоторых регионах Белоруссии. Анализ данных, полученных в РБ, свидетельствует о том, что наиболее частой этиологией ХГ является вирусная. Так, по данным обследования детей и взрослых больных, находившихся на лечении в инфекционных больницах г. Минска, инфекционной больнице г. Бобруйска и Республиканского научно-практического детского онкогематологического Центра показано, что в структуре ХГ 77,3 % приходится на долю ХВГ.

В настоящее время ХВГ (B, С, D и др.) рекомендуется называть воспалительное заболевание печени, обусловленное данным вирусом, длящееся 6 месяцев и больше и способное привести к циррозу или быть ассоциированным с циррозом.

Среди вирусов, обуславливающих ХГ, ведущее значение отводится ВГС, хотя до настоящего времени, невзирая на вакцинацию, значительный удельный вес приходится на ГВ и ГD. Внимание исследователей привлечено к поиску новых вирусов, которые могут быть ассоциированы с хроническим поражением печени. В последние годы были идентифицированы вирусы гепатита G, TTV, SEN, однако до настоящего времени гепатотропность этих вирусов не доказана.

Диагностика хвг

В клинической практике чрезвычайно важно диагностировать ХГ в ранние сроки, установить его этиологию, что значительно повышает возможность излечения или длительных ремиссий среди этих больных.

Данные эпидемиологического анамнеза указывают на возможность инфицирования различными путями только у 30 - 65 % больных ХВГ, и поэтому имеют вспомогательное значение.

Больные ХГВ, ХГС и ХГD выявляются при целенаправленном обследовании у педиатров и врачей другого профиля, при диспансеризации пациентов с острым ВГ, а также при плановом обследовании групп риска. Следует помнить о том, что в настоящее время быстрыми темпами нарастает распространение наркомании среди подростков и эта группа пациентов становится группой риска по инфицированию вирусами парентеральных гепатитов.

У пациентов ХВГ выявляются жалобы, которые чаще носят неспецифический характер.

Невзирая на отсутствие яркой клинической симптоматики у больных ХВГ, следует отметить, что даже при первичном обследовании больных, возможна предварительная диагностика ХГ.

В анамнезе некоторых больных ХГВ, ХГD и ХГС выявляется перенесенный ранее легкий или среднетяжелый гепатит, от 1/3 до 2/3 больных имеют указания на возможное парентеральное инфицирование. Наиболее характерные постоянные жалобы - боли в правом подреберье и слабость, утомляемость, снижение восприятия при обучении, реже - кожный зуд, диспептические явления. Гепатомегалия, хотя и нерезко выраженная - самый частый клинический симптом ХГВ и ХГС. Реже выявляются спленомегалия, лимфоаденопатия, субфебрилитет и внепеченочные признаки. Биохимические синдромы поражения печени нерезко выражены, но выявляются у большинства больных, чаще всего - цитолитический.

Так, с высокой частотой регистрируется повышение активности АлАТ (54,0% - 90,5%), а также ЩФ, ГГТП и увеличение содержания сывороточного железа. У 8,6 - 65% больных ХГВ и ХГС отмечается легкая или умеренная гипербилирубинемия, чаще за счет неконъюгированной фракции. Увеличение тимоловой пробы отмечается реже (6% детей с ХГС).

Благодаря волнообразному течению ГС, показатели цитолиза могут быть выявлены только при повторных исследованиях. Изменения гемограммы (тромбоцитопения, лейкопения, анемия) регистрируются у 13,3 - 42,2 % впервые выявленных больных. Показатели коагулограммы характеризуются тенденцией к гипокоагуляци, что важно учитывать при подготовке больных к пункционной биопсии печени. УЗИ печени у больных ХВГ выявляет один или несколько эхопризнаков диффузного поражения печени в 2,2 - 31,3% случаев, самая частая находка - усиленная эхоплотность. У 4,3 - 18,1% пациентов регистрируется увеличенный диаметр v. Portae и/или v. Lienalis, что соответствует, как правило, повышению давления в портальной вене. Важным методом в динамической неинвазиной диигностике конечных стадий ГВ и ГС, а также в выявлении портальной гипретензии у больных является допплерография.

Нарушения кровотока в системе воротной вены возможно описать в виде 5 синдромов:

A- хронический гепатит, подтвержденный клинико-лабораторным и морфологическим исследованием, при котором не было выявлено отклонений ни в одном допплеровском симптоме по сравнению с контрольной группой.

В - один изолированный симптом: нарушение скорости потока крови (снижение максимальной скорости или ее увеличение) в селезеночной или воротной вене или расширение одной из вен.

C - два симптома в виде нарушения скорости потока крови в селезеночной и воротной венах.

D- наличие двух симптомов в виде увеличения диаметра селезеночной (или воротной) вены в сочетании с нарушением потока крови в одной из вен.

E – увеличение диаметра селезеночной и (или) воротной вены в сочетании с нарушением скорости потока в воротной и селезеночной венах.

При ХВГ допплеровская кривая потока крови в воротной вене может приобретать монотонную форму без разницы скоростей потока в систолу и диастолу (максимальная и средняя скорости не различаются). Этот показатель значительно ниже при наличии выраженного фиброза печени по сравнению с пациентами, которые имеют умеренный фиброз печени.

Дальнейшее прогрессирование заболевания приводит к формированию цирроза печени. Разрушение нормальной структуры дольки печени при циррозе в основной массе паренхимы печени приводит к формированию непреодолимого препятствия току крови в сосудах бассейна воротной вены и развитию синдрома портальной гипертензии. Происходящее увеличение внутрипеченочного сосудистого сопротивления имеет два патофизиологических следствия: открытие портосистемных коллатералей и развитие гипердинамической циркуляции. Обнаружение анастомозов с помощью ультразвукового исследования является безусловным признаком наличия синдрома портальной гипертензии. Но ввиду малодоступного расположения коллатеральных сосудов не всегда возможна их визуализация.. Коллабирование верхнебрыжеечной вены на выдохе более 50% позволяет с большой долей вероятности исключить синдром портальной гипертензии. Умеренное увеличение селезенки, наличие добавочной доли, которая отражает гиперплазию органа, визуализация расширенной венозной сети в воротах селезенки - это косвенные признаки повышения давления в системе воротной вены. При включении в кровообращение гасторенальных, панкреатодуоденальных, пищеводных анастомозов максимальная скорость потока в верхнебрыжеечной вене значительно превышает нормальные цифры. Резкое увеличение скорости потока в главном стволе воротной вены и замедление в долевых ветвях является признаком внутрипеченочного портосистемного шунтирования. У пациентов с постоянно ретроградным потоком крови выше распространенность печеночной энцефалопатии и варикозно расширенных вен пищевода и желудка. Полное изменение направления потока крови в воротной вене при циррозе печени наблюдается довольно часто.

Поток крови в воротной вене при циррозе печени может иметь ортоградное, ретроградное или переменное направление. При резком замедлении скорости кровотока в воротной вене может наступить самопроизвольное аннулирование кровотока в воротной вене, а также тромбоз воротной, селезеночной и других вен при циррозе печени и синдроме портальной гипертензии. Отсутствие пульсации воротной вены во время дыхания является поздним но в 94% случаев чувствительным и в 90% специфичным признаком наличия синдрома портальной гипертензии. При декомпенсированном циррозе печени наблюдается симптом артериализации печеночного кровотока. Данный феномен объясняется недостаточным кровоснабжением печени по системе воротной вены или полным отсутствием такого кровоснабжения, что компенсируется избыточным притоком артериальной крови по собственно печеночной артерии. Максимальная скорость потока в такой ситуации в собственно печеночной артерии приближается к 0,90 м\с.

Верификация ХГС, ХГВ и ХГD включает исследование серологических маркеров вышеуказанных вирусов, (приложение, табл. 4, 5, 6, 8, 9, 10).

При ХГВ в сыворотке крови выявляются HBsAg, анти-HBc. На продолжающуся репликацию вируса и связанную с ним активность патологического процесса указывют НВeAg и анти-HBcIgM. В некоторых случаях возможна репликация вируса и прогрессирующий процесс при определении в сыворотке крови анти-HBe, анти-HBc и анти-HBcIgM. Доказательством репликации у таких больных может служить положительная ДНК полимеразная реакция. Наличие анти-HBs cвидетельствует об элиминации вируса и завершившемся инфекционном процессе.

ХГD, являясь инфекцией, обусловленной вирусом ГВ и вирусом D, характеризуется выявлением в крови вышеперечисленных маркеров ГВ, а также анти -D и анти-DIgM.

Основным серологическим методом диагностики ГС является определение антител к ВГС (анти-ВГС). Для окончательной диагностики продолжающейся репликации вируса используют выявление РНК ВГС с помощью молекулярно-биологических методов, среди которых в настоящее время чаще используется метод ПЦР. Следует подчеркнуть, что в некоторых случаях негативные результаты исследования ПЦР ВГС в сыворотке крови могут явиться следствием технических погрешностей, в том числе качеством забора и хранения материала. Поэтому окончательная диагностика ГС включает обязательный анализ комплекса методов.

Кроме наличия вирусной РНК и ее репликации важно также определить генотип ВГС и интенсивность виремии – вирусную нагрузку. Достоверная ранняя диагностика ХВГ и его верификация возможна с использованием комплекса клинико-биохимических и серологических методов. Идентификация РНК ВГС и ДНК ВГВ является важным вспомогательным, но не определяющим методом диагностики.

Правильный диагноз может быть установлен только при использовании комплекса клинических, биохимических, инструментальных, серологических, вирусологических, морфологических и иммуногистохимических методов исследования. Важнейшим звеном в обследовании больных с хронической гепатобилиарной патологией является пункционная биопсия печени, которая позволяет: 1) установить диагноз, 2) исключить группу заболеваний, имеющих сходную клиническую картину путем дифференциальной морфологической диагностики, 3) определить тяжесть некровоспалительного процесса , 4) установить выраженность фиброза, 5) оценить эффективность лечения. Если клинический диагноз хронического ВГ в подавляющем большинстве случаев совпадает с гистологическим и подтверждается иммуногистохимическими методами (определением антигенов вируса гепатита В и С), а также определением вирусной нуклеиновой кислоты in situ, то значительные сложности отмечаются при определении степени активности и стадии патологического процесса. Определение активности хронического ВГ чрезвычайно важно как для прогноза заболевания, так и для планирования этиотропной терапии. Оценка степени активности ХГ и выраженности фиброза возможна только при морфологической верификации. Так, несовпадение определения активности по клинико-биохимическим и гистологическим данным выявляется в 29,8% случаев ХГС.

В настоящее время не рекомендуется использовать терминологию "персистирующий" и "активный" для классификации хронических гепатитов, как не отражающую прогноз заболевания. Международной рабочей группой гастроэнтерологов предложена градация активности процесса (некровоспалительных изменений) в виде индекса гистологической активности (ИГА), а также стадии процесса (выраженности фиброза) с учетом гистологических данных. ИГА, отражающий активность патологического процесса, делится на 4 группы (Knodell и соавт.): ИГА от 1 до 3 баллов характерен для минимального хронического гепатита, ИГА 4 - 8 баллов характерен для легкого хронического гепатита, в то время как ИГА 9 - 12 баллов характериризует умеренный гепатит, а 13 - 18 - тяжелый. Для оценки стадии (выраженности фиброза) существуют несколько систем учета (Knodell и соавт., Scheuer , Sciot и Desmet), (табл. 5).

Таблица 5.

СИСТЕМЫ УЧЕТА СТАДИИ ХРОНИЧЕСКОГО ГЕПАТИТА

Фиброз подвергается полуколичественной оценке и характеризует длительность заболевания и его стадию: портальный, перипортальный, порто-портальные и порто-центральные септы, нарушение дольковой архитектоники печени и сформировавшийся цирроз.

В классификации, предложенной В.В. Серовым и Л.О. Севергиной разработана ранговая система учета, учитывающая степень активности ХГ - гистологический индекс степени активности (ГИСА), как для ХГВ, так и ХГС. Эта система дает возможность оценки комбинаций параметров в случаях коинфекций В и С. В рамках ГИСА даны основные морфологические параметры ГВ и ГС в ранговой системе счета: некрозы гепатоцитов, дистрофия гепатоцитов, воспалительный инфильтрат, изменения синусоидов, поражение желчных протоков. С учетом различных оценок отдельных показателей в зависимости от распространенности изменений и степени их выраженности разработаны критерии в баллах для различной степени активности процесса : слабой, умеренной, выраженной при ХГС, ХГВ и их сочетаниях. Слабая степень активности для ХГВ соответствует 1-14 баллам, ХГС - 1-18 баллам, умеренная степень активности - соответственно 15 - 27 и 19-40 баллам; выраженная степень активности - соответственно 28 - 42 и и 41-66 баллов, (табл. 6).

Таблица 6

Гистологический индекс степени активности ХГВ или ХГС (ГИСА)