Ключарева А. А., Оскирко А. Н. и др. - Диагностика и дифференциальная диагностика заболеваний печени у детей

Внутрипеченочный холестаз неизвестной этиологии: идиопатический неонатальный гепатит, синдром Алажиля, внутрипеченочная гипоплазия или обеднение внутрипеченочных желчных протоков, болезнь Байлера (прогрессирующий семейный внутрипеченочный холестаз), болезнь Кароли (дилятация внутрипеченочных желчных протоков и фиброз), склерозирующий холангит, синдром сгущения желчи при муковисцидозе.

Внепеченочныый холестаз может быть обусловлен подпеченочным блоком и в ряде случаев подлежит хирургической коррекции.

Причиной внепеченочной желтухи (холестаза) могут быть: билиарная атрезия, стеноз желчного протока, аномалии холедохопанкреатодуктального соединения, спонтанная перфорация желчного протока, цисты холедоха, объемные процессы, желчные/слизистые пробки.

Наиболее обширна группа желтух, обусловленных поражением паренхимы печени. Следует подчеркнуть, что поражение печени может сопровождаться желтухой, но может протекать и без нее:

??. Паренхиматозные поражения печени, протекающие с синдромом желтухи и без него.

1. Гепатит инфекционной этиологии: 

• сепсис 

• вирусная этиология: 

? вирус гепатита А, В, С, D и др.

? ЦМВ

? ВПГ

? ВЭБ ? ветряной оспы

? коксаки

? ECHO

? реовирус тип 3

? парвовирус тип В19

? ВИЧ

¦бактериальная этиология:

? сифилис

? туберкулез

? листериоз

? лептоспироз и др.

¦простейшие:

? амебиаз

? висцеральный лейшманиоз

? малярия

? токсоплазмоз и др.

¦грибы:

? кандиды

? аспергиллы и др.

¦гельминты:

?эхинококкоз

?токсокароз

?дифиллоботриоз

?описторхоз и др.

2. Гепатит, обусловленный токсическими факторами:

Парентеральное питание

Сепсис и эндотоксемия

Лекарства и др.

1. Метаболические болезни с синдромом гепатита: 

Клиническая манифестация вследствие гепатобилиарной дисфункции из-за болезней обмена может быть очень разнообразной. Однако существует симптомокомплекс, при котором необходимо обследование для исключения метаболических заболеваний.

Состояния, при которых необходимо обследование для исключения метаболических заболеваний:

• Желтуха, гепатомегалия (?спленомегалия), фульминантная печеночная недостаточность 

• Гипогликемия, органический ацидоз, лактат ацидоз, гипераммониемия, кровоточивость (коагулопатия) 

• Рецидивирующая рвота, плохая прибавка в весе, малый рост, дисморфизм 

• Задержка психомоторного развития, гипотония, прогрессирующая нейромышечная дезориентация, судороги 

• Сердечная дисфункция/недостаточность, необычный запах биологических жидкостей и секретов, катаракта 

Спектр патологических нарушений при такого рода метаболических нарушениях включает:

1. повреждение гепатоцита с соответствующим нарушением метаболической функции, часто приводящие к развитию цирроза и/или опухоли 

2. накопление липидов, гликогена или др. продуктов с гепатомегалией и определенными осложнениями нарушенного метаболизма: (снижение глюкозы и т.д.) 

3. отсутствие структурных изменений, в то время как клиническая симптоматика напоминает инфекцию, интоксикацию, гематологические и иммунологические заболевания 

Нарушения метаболизма с манифестацией поражения печени могут быть связаны с различными звеньями нарушения обмена:

• Нарушение углеводного метаболизма 

Галактоземия

Фруктоземия

Болезни накопления гликогена (болезнь Гирке, болезнь Помпе, болезнь Кори и др.).

Мукоплисахаридозы (болезнь Гурлер, болезнь Хантер и др.)

• Нарушение метаболизма аминокислот и протеина 

Нарушения метаболизма тирозина

Врожденные дефекты энзимов цикла мочевины

• Нарушения липидного метаболизма 

Болезнь Вольмана

Болезнь накопления эфиров холестерина болезнь Гоше болезнь Нимана –Пика и др.

• Нарушение метаболизма желчных кислот 

Дефицит изомеразы

Дефицит редуктазы

Синдром Целлвегера

• Нарушения метаболизма металлов 

Болезнь Коновалова-Вильсона, обычно диагностируется после 5 лет (диагностируется в Белоруссии)

Печеночное накопление меди

Индийский детский цирроз

Перинатальный гемохроматоз

• Нарушение метаболизма билирубина 

Синдром Криглера-Наяра 1 и 2 типа (недостаточность фермента УДФГТ) встречается у новорожденных.

Синдром Жильбера (встречается в подростковом и молодом возрасте)

Синдром Дубина - Джонсона - увеличение конъюгированного билирубина

Синдром Ротора - увеличение конъюгированного билирубина

• Прочие: 

Недостаточность ?1-антитрипсина – заболевание, которое связано с мутациями в гене, детерминирующем синтез ?1-антитрипсина, который ингибирует трипсин и другие протеазы. Его недостаточность приводит к повышению активности этих ферментов, в особенности эластазы нейтрофилов. Главной мишенью ферментов служат легкие с развитием эмфиземы и печень с различными вариантами патологии. Возможно как быстрое прогрессирование заболевания с развитием печеночной недостаточности, так и обратное развитие болезни с выздоровлением. Недостаточность ?1-антитрипсина может сочетаться с различными аутоиммунными заболеваниями. В диагностике используют определение содержания ?1-антитрипсина и его генотипа в сыворотке крови.

Муковисцидоз – характеризуется патологией печени, поджелудочной железы, почек, диареей, респираторной рецидивирующей патологией. Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Ген, ответственный за развитие заболевания, кодирует трансмембранный белок, регулирующий ионную проводимость. В итоге образуются секреты экзокринных желез с повышенной вязкостью и нарушенным содержанием натрия, хлоридов и кальция. Желтуха развивается в периоде новорожденности, сочетается с мекониевой кишечной непроходимостью. Поражение печени выявляется у 20% больных, прогрессирует от стеатоза до билиарного цирроза. В диагностике используется потовая Cl-проба, а также методы генодиагностики.

Эритропоэтические протопорфирии – группа заболеваний, обусловленных дефектом в синтезе гема, при которых накапливаются порфирины., что способствует поражению печени, развитию неврологических и кожных проявлений.

1. Хромосомные 

Трисомия 18 (синдром Эдвардса)

Синдром Дауна

Синдром Донахью

1. Неизвестной этиологии 

Идиопатический гепатит

Врожденный фиброз печени различной этиологии

1. Прочие 

Гистиоцитоз

Шок и гипоперфузия

При системных заболеваниях

При миелопролиферативных заболеваниях и др.

Учитывая многообразие поражений печени у новорожденных, сформулированы схемы обследования для выявления различных вариантов патологии и возможно наиболее ранней ее коррекции.

Алгоритм обследования новорожденных:

Первичное обследование (1-ый этап обследования) - подтвердить холестаз, определить тяжесть поражения печени и выявить заболевания, поддающиеся лечению:

1. Анамнез, объективный осмотр (включая детали семейного анамнеза, беременности, раннего неонатального периода, присутствие внепеченочных аномалий, внепеченочных заболеваний, окраска стула) 

2. Гемограмма, включая тромбоциты 

3. Исследование сыворотки крови: общий билирубин и его фракции, АлАТ, АсАТ, ЩФ, ГГТП, протеинограмма, тимоловая проба 

4. Протромбин 

5. Исследование маркеров ГВ (HBsAg, HBeAg, анти-HBcIgM,) и ГС (анти-ВГС) 

6. УЗИ органов брюшной полости  

По показаниям:

1. При врожденном ГС подтверждением вирусной репликации является только идентификация РНК ВГС 

2. Серологическое исследование матери и новоржденного для исключения TORCH - инфекций (токсоплазмоз, краснуха, ВПГ, ЦМВ), а также др. инфекций (ECHO, коксаки, реовирус тип 3, парвовирус тип В19, ВИЧ, сифилис, листериоз, туберкулез и др.) по показаниям 

3. Идентификация вирусной или бактериальной НК (нуклеиновой кислоты) при подозрении врожденных инфекций 

4. Глюкоза, мочевина сыворотки крови 

5. Сывороточные электролиты 

6. КОС - исключить ацидоз 

7. Факторы свертывания  

8. Бактериологическое исследование крови, мочи и др. биологических сред  

Первый этап обследования позволяет, как правило, отдифференцировать основные типы желтухи:

желтуха

Конъюгационная Гемолитическая Холестатическая (в т.ч. паренхиматозная)

При диагностике гемолитической желтухи пациент консультируется гематологом и продолжает лечиться в гематологическом стационаре.

Ведение конъюгационных желтух у детей осуществляется педиатрами и неонатологами.

2-ой этап обследования

После исключения конъюгационной и гемолитической желтухи, а также тяжелой генерализованной инфекции проводится 2-ой этап обследования для уточнения причины холестаза (внутрипеченочный или внепеченочный) и изучения возможностей лечения.

2-ой этап обследования включает программу обследования в медико-генетическом Центре для исключения метаболических заболеваний печени. Для углубленного обследования используется пункционная биопсия печени, а также по показаниям чрезкожная и эндоскопическая холангиография в специализированном хирургическом Центре для исключения внепеченочной и внутрипеченочной билиарной патологии.

Неонатальный холестаз дифференцируется далее:

(...) неонатальный гепатит

Дополнительное обследование (ко 2-му этапу) для установления специфического диагноза (метаболические заболевания) и исключения подпеченочной жедтухи включает:

• ?1-антитрипсин (содержание и генотип)

• потовая Cl-проба 

• метаболический скрининг 

• ТТГ, Т4 

• Сывороточное железо, ферритин и трансферрин 

• исследование сыворотки крови и мочи на желчные кислоты и их предшественники 

• эритроцитарная галактоза-1-фосфат уридил трансфераза 

• медь, церулоплазмин в сыворотке крови, медь в суточной моче  

• R-исследование длинных костей и черепа для врожденных инфекций, груди - для заболеваний легких и сердца, а также УЗИ сердца 

• Исследование активностей лизосомных ферментов в лейкоцитах крови, кожных фибробластах и поиск клеток «накопления» в пунктате костного мозга при подозрении на болезни накопления 

• Чрезкожная и эндоскопическая холангиография 

• Пункционная биопсия печени для окончательной  

диагностики внепеченочного

• Диагностическая лапаротомия холестаза 

Включение в обследование неонатальной патологии печени всего комплекса обследования для выявления причины заболевания является абсолютно необходимым, поскольку в настоящее время существует достаточно обширный перечень заболеваний, при которых возможна эффективная терапия.

Курабельные причины неонатального холестаза:

Врожденный инфекционный гепатит: ВПГ, токсоплазмоз, сифилис, туберкулез, листериоз и др.

Метаболические болезни: галактоземия, непереносимость фруктозы, болезньнь Гоше,

Гипотиреоз, гипопитуитризм, муковисцидоз,

Лекарства, токсины, включая бактериальные.

Анатомические аномалии, подлежащие хирургической коррекции.

Приложения 1

Таблица 1

Основные клинико-биохимические синдромы при заболеваниях печени

Таблица 2

Серологические маркеры при остром гепатите в

Таблица 3

Серологические маркеры при остром гепатите с

Та6лица 4

Серологические маркеры при остром гепатите в и d (вгв - вгd-коинфекция)