Левитан Б. Н., Дедов А. В. - Дельта-гепатит

Литература 1.Brunetto-MR; Oliveri-F; Colombatto-P; Bonino-F Hepatocellular carcinoma and infections with multiple hepatitis viruses. Princess-Takamatsu-Symp. 1995; 25: 61-6 2.Вирусология / под.ред. Б.Филдса, Д.Найпа при участии Р.Чепока, Е.Ройзмана, Дж.Мелнина, Р.Шоуна .:пер. с англ.-М.:Мир.-1989.-Т.2.- С.5-61.

3.Davies-SE; Lau-JY; O'Grady-JG; Portmann-BC; Alexander-GJ; Williams-R Evidence that hepatitis D virus needs hepatitis B virus to cause hepatocellular damage [see comments]//Am-J-Clin-Pathol. 1992 Dec; 98(6): 554-8 4.Oliveri F.,Brunetto M.R.,Actis G.C.,Bonino F. Pathology of chronic hepatitis virus infection and hepatocellular carcinoma (HCC) //Ital.J.Gastroenterol.-1992.-V.23.-N.8.-P.498-502.

5.Cronberg S.,Hansson B.G.,Thermos M.et al. Hepatitis D (delta agent) in primary hepatocelular carcinoma and liver disease in Senegal // Liver.-1984.-V.4.-N.4.-P.275-279.

6.Huo-TI; Wu-JC; Lai-CR; Lu-CL; Sheng-WY; Lee-SD Comparison of clinico-pathological features in hepatitis B virus-associated hepatocellular carcinoma with or without hepatitis D virus superinfection. J-Hepatol. 1996 Oct; 25(4): 439-44 7.Tappero G., Natoli G., Anfossi G. et al. Expression of the c- myc protooncogen product in cells infected with the hepatitis delta virus.- Hepatology-1994.-v.20.-N.5.-P.1109-1114.

8.Y.H.Huang, J.C.Wu, G.Y.Chau. et al. . Detection of serum hepatitis B,C and D viral nucleic acids and its implications in hepatocellular carcinoma patients.// Journal of Gastroenterology 33(4),1998,512-516.

9.Negro-F; Papotti-M; Taraglio-S; Rubbia-Brandt-L; Giostra-E; Pacchioni-D; Rizzetto-M; Hadengue-A Relationship between hepatocyte proliferation and hepatitis delta virus replication in neoplastic and non-neoplastic liver tissues. J-Viral-Hepat. 1997 Mar; 4(2): 93-8

9.Некоторые проблемы лечения хронического гепатита дельта.

Вирусы гепатитов HDV, HBV, HCV вызывают хроническую инфекцию, приводящую к развитию ХГ, ЦП и ГЦК. Необходимо вмешательство на возможно самой ранней стадии ХГ для предотвращения подобных последствий.

Напомним, что вероятность развития гепатита D имеется у всех пациентов с хронической HBV- инфекцией. Целью терапии должна быть элиминация HDV-РНК и HbsAg, уменьшение скорости прогрессирования заболевания(1).

9А. Противовирусная терапия и возможности вакцинопрофилактики.

В настоящее время интерферон (ИФ) является единственным официально одобренным и широко используемым препаратом для лечения данных инфекций, включая мутантные формы (precore- мутации) HBV и больных ЦП. В настоящее время имеются препараты как генноинженерого альфа интерферона (реаферон (НПО «Вектор», Россия), интрон-А (ИФ-?2b, Shering-Plough), роферон-А (ИФ-?2а, Roche, Франция), реальдирон (BIOFA, Литва), так и препараты человечесого лейкоцитарного интерферон–веллферон (GlaxoWellcome, Великобритания). Созданы лекарственные формы ИФ-??? для применения в свечах- виферон-1 по 150000МЕ, виферон-2 по 500000МЕ, виферон- 3 по 1000000МЕ и виферон-4 по 3000000МЕ. Созданы также пролонгированные ?-интерфероны, производимые в виде коммерческих препаратов «Пегасис» (Hoffmann la Roche) и «Пегинтрон» (Shering Plough)- это препараты ИФ-?, соединенные с молекулой полиэтиленгликоля.

Показанием к терапии ИФН-? является наличие у пациентов с компенсированным заболеванием печени анти-HDV и HDV-РНК и признаков биохимической активности. Однако, эффективность лечения далека от удовлетворительной. Факторы, определяющие стойкий положительный ответ на ИФН-?, не установлены (1). Вместе с тем, имеются свидетельства того, что ИФ- терапия при наличии ответа приводит к снижению риска ЦП и ГЦК и удлиняет выживаемость (2). Предварительное назначение кортикостероидов увеличивает эффективность ИФ- терапии при HBV-гепатите с необычно низким уровнем сывороточных трансаминаз, но лишь небольшое число больных отвечает на это полной элиминацией HbsAg. Для HDV- инфекции использование ИФ на ранней стадии суперинфекции предотвращает хронизацию.

Наиболее распространенным терапевтическим подходом к лечению ХГ-D является применение больших доз ИФ. Последние достигают 6-10 млн МЕ в течение 12 месяцев (через день или ежедневно), что соответствует европейскому стандарту лечения. Транзиторного ответа удается достичь у 40-50% больных. Он характеризуется исчезновением HDV-РНК и нормализацией АЛТ к завершению курса терапии. У 25% этих больных развивается рецидив. Стойкий ответ отмечается у 9-25% больных, и только у 10% исчезает HbsAg. (1). Такое лечение нередко тяжело переносится больными из-за побочных эффектов ИФ. К последним относятся гриппоподобный синдром (повышение температуры тела, озноб, усталость, артралгия, миалгия, головная боль). Они обычно возникают с 1-й недели лечения, через 2-4 часа после инъекции и проходят через 12-24 часов. Эти симптомы могут быть уменьшены приемом жаропонижающих препаратов, например парацетамола, за 1 час до инъекции или непосредственно после нее. Побочные эффекты от интерферона обычно уменьшаются спустя 2 недели после начала лечения (после 4-5 инъекции). Возможно возникновение кожных высыпаний, алопеции, диспепсии, развитие гломерулонефрита, угнетение кроветворения. Это ранние осложнения. Поздние осложнения интерферонотерапии - развитие аутоиммунных реакций спустя 4-6 месяцев от начала лечения. Могут образовываться антитела (антинуклеарные, антимитохондриальные, антитиреоидные), с развитием аутоиммунного тиреоидита, инсулинзависимого сахарного диабета. Описаны нервно- психические осложнения на фоне лечения ИФ - нарастающая раздражительность, беспокойство, ощущение тревоги, с последующим развитием слабости, апатии, депресии. Характерна мышечная слабость и миалгии. Если побочные эффекты выражены умеренно, следует вначале снизить дозу до 50% терапевтической, с последующим постепенным повышением до исходной. В целом побочные эффекты носят дозозависимый характер.

Наблюдение за больными проводится по схеме ХГ-В. Приведем ее здесь, основываясь на мнении московских гепатологов (Г.В.Цодиков и соавт.). В 1 месяц лечения еженедельно в конце 1,2,3,4 недель, затем- на 8, 12 неделе- проводится определение общего анализа крови, активности АЛТ, уровення билирубина. Полимеразная цепная реакция (ПЦР) проводится до лечения, в конце 3 и 6 месяцев лечения. При уменьшении тромбоцитов ниже 40000*10:^9/ml, гранулоцитопении менее 3000*10^9/ml или выраженных колебаниях настроения, тошноте, рвоте, непреодолимой усталости лечение ИФ следует прекратить(1).

Оценка эффективности противовирусной терапии ХГ должна осуществляться путем использования первичных и вторичных параметров эффективности. Первичные параметры эффективности терапии:

• Уровень АЛТ сыворотки (при отсутствии его нормализации через 12 недель после начала терапии дальнейшее лечение нецелесообразно)

Вторичные параметры эффективности:

• Наличие виремии (ПЦР) 

• Генотип вируса (более в отношении HCV) 

• Положительная динамика гистологической картины печени, определенная методом парных биопсий с применением полуколичественного индекса активности 

Для оценки эффективности терапии Европейской группой по изучению печени (Eurohep, 1996) рекомендованы следующие критерии:

• Первичная ремиссия- нормализация АЛТ в ходе лечения, подтвержденная не менее чем двумя последовательными анализами с интервалом в месяц, независимо от того, сохранялась ли ремиссия до конца лечения; 

• Стабильная ремиссия - нормальный уровень АЛТ в ходе первых трех месяцев после лечения; 

• Длительная ремиссия - стабильная нормализация АЛТ на протяжении не менее 24 месяцев после окончания терапии; 

• Отсутствие ремиссии - случаи, при которых спустя 3 месяца после начала терапии положительная динамика АЛТ отсутствует; 

• Рецидив - повторное повышение АЛТ в ходе лечения или в ближайшие 6 месяцев после окончания терапии; 

• «Ускользание»- повторное повышение АЛТ еще в ходе лечения (17). 

Примером подобной терапии является сообщение о результатах лечения ИФ-ом группы больных ХГ-D (Франция). В течение 4 месяцев больные получали инъекции ИФ-a2b в дозе 5 МЕ/м2, затем по 3 МЕ/м2- еще 8 месяцев(итого 12 месяцев). После окончания лечения больные наблюдались в течение 6 месяцев. Спустя 3 месяца от начала терапии у многих больных в значительной степени нормализовывались уровни сывороточной АЛТ и оставались таковыми в процессе лечения в течение 4 месяцев- у 73%, а у 54,5% - 12 месяцу лечения, сравнительно с 18% и 18% в группе нелеченных. У 7 из 9 леченных больных произошло исчезновение РНК-HDV, сопровождавшееся улучшением гистологической картины печени, по сравнению с 4 из 11 нелеченных больных. По окончании лечения у всех пациентов, кроме одного, произошел рецидив гепатита (биологический и вирусологический) в течение 6 месяцев периода наблюдения. Таким образом, HDV чувствителен к ИФ, но при этом стойкого эффекта не достигается (3,4).

Имеются сообщения о положительном действии ламивудина (3- тиацитидина), аналога нуклеозидов для перорального приема, с доказанной эффективностью при HBV инфекции, разрешенного в России (фирменные наименования эпивир и зеффикс). При назначении ламивудина ежедневно по 100 мг в течение 12 месяцев под контролем маркеров HBV и HDV и результатов биопсийной диагностики (до лечения и спустя 6 месяцев) 5 пациентам с ХГ-D , отмечено снижение уровней ДНК HBV у больных, но не регистрировалось снижения уровня РНК-HDV и не исчезал HBsAg. Не отмечалось и положительной гистологической динамики. После прекращения терапии ламивудином уровни ДНК HBV возвращались к исходному уровню. Таким образом,по мнению авторов, ламивудин не снижает активность заболевания и уровень РНК при ХГ- D(5).

В другом исследовании (17) проводилась оценка эффективности комбинированной терапии ламивудином и высокими дозами ИФ-?. Приводятся данные о 8 больных ХГ-D, получавших лечение ламивудином в течение 24 недель, затем его комбинацией с высокими дозами ИФ- ? и впоследствии с обычными дозами ИФ-? (9 млн МЕ 2 раза в неделю). Период наблюдения составил 12 месяцев. Для оценки ответа на терапию анализировали вирусологические, биохимические и гистологические характеристики пациентов. На начальном этапе все больные были позитивны по HbsAg и HDV-РНК методом ПЦР в сыворотке крови. HBV-ДНК не обнаруживали методом Digene Hybrid Capture assay (предел чувствительности 1,5*10^6 геном-эквивалентов/ml) ни в одном случае. Уровни трансаминаз были повышены у всех обследуемых, средние значения АЛТ составили 68 (48- 143)МЕ/л. 7 из 8 пациентов прошли полный курс лечения. Концентрация HbsAg в сыворотке снизилась у 2 из 7 пациентов (29%). Однако достоверное снижение концентрации HbsAg в сыворотке крови во время лечения отсутствовало. Снижение HDV-РНК в плазме ниже исходного уровня было недостоверным и наблюдалось у 3 из 7 пациентов (43%) с медианой 10^5 геном- эквивалентов /ml(10^2-10^7 ). Средний уровень сывороточной АЛТ практически не изменился-68 (48-143)МЕ/л в начале и 63 (20-171) МЕ/л после терапии. По окончании лечения уровень трансаминаз нормализовался у 1 пациента и снизился у 3 пациентов (на 57%). Однако у 3 из этих 4 больных наблюдался биохимический рецидив после прекращения лечения. Оценка индекса гистологической активности Кноделла продемонстрировала снижение начального среднего показателя с 7 (5-9_ до 5 (3-8) по окончании терапии, но усиление фиброза с 2 (1-3) до 3 (1-4) после курса лечения. Авторы сделали вывод, что в процессе исследования не подтвердилось мнение о том, что комбинированная терапия ламивудином и высокими дозами ИФ-? в течение 16 недель приводят к эрадикации HDV(15).

Продолжаются рандомизированные контролируемые исследования тимозина -a1, ламивудина и фамцикловира. Не исключено, что предварительное назначение кортикостероидов и комбинация с рибавирином может улучшить эффективность ИФ- терапии. Нет сомнений в том, что удовлетворительное лечение хронической вирусной инфекции потребует более эффективных противовирусных препаратов и оптимизации терапевтической тактики (6).

Недавние исследования выявили новые возможные точки приложения противовирусных препаратов. Так, репликация вируса требует наличия Small-DAg , являющегося ядерным фосфопротеином. Имеются свидетельства того, что для репликации очень важен сам процесс фосфорилирования. Следующий шаг репликации требует «само – расщепления» и «само - связывания». Интересно, что одна из групп антибиотиков - аминогликозиды- оказывают сильное подавляющее действие на рибозимную активность HDV. На следующей стадии сборки вируса происходят 2 посттрансляционных модификации, а именно изопренилирование (isoprenylation) Large-D-Ag и гликозилирование HbsAg . Вещества, способные блокировать эти 2 модификации могут уменьшить образование вируса. (7).

Следует отметить чрезвычайно важную роль вакцинации против вирусного гепатита B («Энджерикс», «Комбиотех» и другие генноинженерные вакцины) в борьбе и против HDV. Широкое распространение вакцинации в странах Запада уже привело к уменьшению заболеваемости как ХГ-B, так и D.

Но до сих пор нет эффективных вакцин для предупреждения заражения HDV хронических носителей HbsAg. Терапевтические вакцины, подобные полипептидам с HLA- специфичными эпитопами HbcAg, находятся на II/III фазах клинических испытаний. Обсуждаются 2 новых подхода. Первый демонстрирует иммуногенность вакцины из нуклеиновой кислоты HDV у мыши. Второй подход подразумевает использование «пустых» HDV- частиц, получаемых генноинженерным способом (с помощью дрожжей). Дальнейшие лабораторные исследования в данном направлении могут обеспечить новыми методиками для контроля за гепатитом D в будущем (8).

9Б. Антиоксидантная и базисная терапия.

Болезни печени, включая ХГ и ЦП, являются заболеваниями, в патогенезе которых важную роль играет активация перекисного окисления липидов (ПОЛ) (17). Консервативное лечение хронических гепатитов с помощью триады антиоксидантов (альфа - липоевая кислота, силимарин, селен- метионин) защищает печень от свободнорадикального повреждения, повышает концентрацию основных антиоксидантов и тормозят репликацию вирусов. В последние годы растет интерес к природному антиоксиданту - липоевой (тиоктовой) кислоте (Берлитион «Берлин-Хеми», Тиоктацид «Аsta Medica»)ю Она может рассматриваться как витаминоподобное вещество или витамин. Биологическая роль липоевой кислоты, прежде всего, определяется ее участием в окислительном декарбоксилировании пировиноградной и других кетокислот в качестве кофермента их оксидазы, в образовании энергии в организме. Отмечается положительное липотропное действие липоевой кислоты, которая уменьшает выраженность жировой дистрофии гепатоцитов. Антиоксидантный эффект обусловлен наличием двух тиоловых групп в молекуле, а также способностью связывать молекулы радикалов и свободное тканевое железо. (Доказана прямая связь между количеством депонированного в печени железа и темпами прогрессирования ХГ вирусной этиологии. Существует прямая корреляция этого показателя с риском развития гепатоцеллюлярной карциномы. Железо активирует реакции ПОЛ.) При лечении препаратами липоевой кислоты больных ХГ и ЦП наблюдается уменьшение и исчезновение отеков и асцита у больных ЦП, улучшение субъективного состояния. Установлено, что пероральный прием липоевой кислоты приводит к увеличению в крови уровня общего белка и альбумина, уменьшение концентрации глобулинов, нарастанию ранее пониженного протромбина. На фоне ее применения возрастает внутрипеченочный кровоток. Липоевая кислота эффективна в комплексной терапии печеночной комы.

Силимарин (силибинин, силибор, карсил, легалон, лепротек, катерген) представляет собой экстракт расторопши пятнистой (Silibium marianum) и давно используется для лечения заболеваний печени. Этот препарат обладает сильным антиоксидантным действием и защищает ткань печени, препятствуя повреждению клеточных мембран и ядер гепатоцитов. Силимарин повышает концентрацию глутатиона и тормозит рост опухолей. Исследования на больных ХГ вирусной этиологии показали, что силимарин нормализует уровень АЛТ и АСТ, способствует снижению концентрации билирубина в крови. Ежедневная доза силимарина, по- видимому, должна составлять 900 мг (в 3 приема). Подобным силимарину действием обладает комбинированный растительный препарат «Гепатофальк планта» (Falk, Германия), некоторые другие средства.

Селен является жизненно необходимым микроэлементом, а также очень важным компонентом эндогенной антиоксидантной системы. По некоторым данным, дефицит селена может стимулировать репликацию РНК-содержащих вирусов и способствовать прогрессированию ХГ, а повышение концентрации селена- задерживать пролиферацию вирусов. Селенметионин принимается 2 раза в день по 200 мкг.

К другим антиоксидантам, назначение которых оказывает благотворное действие на течение ХГ и ЦП, относятся витамины E, A, C, P, K, каротиноиды, бетаин, убихинон и аминокислота цистеин (прямые антиоксиданты). К антиоксидантам непрямого действия относятся витамины B2, PP, аминокислоты метионин и глутаминовая кислота, а также селен и цинк. Создано большое количество лекарственных композиций, содержащих антиоксиданты, и прежде всего витамин E(17).

Традиционные методы лечения, применяемые при хронических диффузных заболеваниях печени (ХДЗП), не всегда дают ожидаемых результатов: сохраняется прогредиентность течения, не уменьшаются временная и стойкая нетрудоспособность, остается высокой летальность. Особенно это относится к ЦП как наиболее грозному исходу хронического гепатита дельта.

Базисное лечение ЦП в нашей стране проводится в соответствии со стандартами МЗ РФ (13). Оно включает следующие пункты.

При компенсированном ЦП - базисная терапия: внутривенно капельно гемодез 200-300 мл в течение 3 дней, ферментные препараты (панкреатин, креон, панцитрат, мезим и другие аналоги) 3-4 раза в день перед едой по одной дозе, курс- 2-3 недели. В Астраханском областном гепатологическом центре используются также глюкозо- витаминно- калиевые смеси внутривенно, аминокислотные смеси (левамин, альвезин, инфузамин, аминосол и др.), а также гепатопротекторы (карсил, эссенциале, силибор, легалон) по1-2 таблетки 3-4 раза в день на весь период пребывания в стационаре.

При субкомпенсированном ЦП- показана диета с ограничением белка (0,5 г/кг массы тела) и поваренной соли (менее 2 г/сут); верошпирон (спиронолактон) внутрь по 100 мг в день постоянно); фуросемид 40-80 мг/ нед.- постоянно и по показаниям; лактулоза (нормазе) 60 мл в сутки постоянно и по показаниям; Неомицин сульфат или ампмциллин 0,5 г * 4 раза в день. Курс 5 дней каждые 2 месяца.

При декомпенсированном ЦП – терапевтический парацентез с однократным выведением асцитической жидкости и одновременным внутривенным введением 10 г альбумина на 1 л удаленной асцитической жидкости и 150-200 мл полиглюкина; клизмы с сульфатом магния (15-20г на 100 мл воды), если имеются запоры или данные опредшествующем пищеводно- желудочно- кишечном кровотечении; неомицин сульфат 1,0 гили ампициллин 1,0 г/ сут- курс 5 дней; внутрь или через назо- гастральный зонд лактулозу 60 мл в сутки; внутривенное капельное введение 500-1000 мл в сутки гепастерила-А- курс 5-7 инфузий (10- дневный курс интенсивной терапии).

Курс пролонгированной постоянной терапии включает в себя базисную терапию с устранением симптомов диспепсии (диета, режим, полиферментный препарат перед едой постоянно), спиронолактон, фуросемид, лактулозу, неомицин или ампициллин как было указано выше(13).

При наличии у пациентов признаков внутрипеченочного холестаза в последнее время в комплексной терапии успешно применяется препарат урсодезоксихолевой кислоты - Урсофальк «Dr.Falk» Германия. Учитывая установленное выраженное гепатопротективное, иммуномодулирующее действие Урсофалька, он стал широко использоваться в комбинированной терапии с альфа-интерферонами, потенцируя эффект данных препаратов.