Левитан Б. Н., Дедов А. В. - Дельта-гепатит

Чрезвычайно характерной особенностью течения дельта инфекции, как в остром периоде, так и в фазе хронизации, на фоне уже развившегося ЦП, является наличие обострений. У больных острыми формами они возникают после периода явного улучшения, количество их колеблется от 1 до 4 и более. Они носят как желтушный, так и безжелтушный характер. Обострения сочетаются с нарастанием гепатоспленомегалии и отечно- асцитического синдрома. После обострений течение заболевания часто утяжеляется. У большинства больных ХГ-D имеют место повторные кратковременные (2-3 дневные) повышения температуры до 38° и выше, подъем билирубина до 31-300 ммоль/л в 53,3%; нарастает уровень АЛТ. При этом наблюдается либо постоянно высокая активность гепатита, либо частая повторяемость обострений(14,18).

Острая экзацербация (реактивация) обычно протекает легче, чем острая суперинфекция. Однако и первое, и второе состояние могут привести к непосредственной декомпенсации функции печени и даже смерти, а позднее к прогрессированию болезни, включая ЦП и ГЦК (19).

Спорным пунктом является вопрос о причинах обострений. Обнаружено, что в большинстве случаев выраженная биохимическая реактивация сопровождается изменением маркеров HDV (РНК- HDV, anti-D-IgG и IgM), что доказывает их связь именно с HDV. У небольшого числа лиц изменения вирусных маркеров согласовывались с обострениями вследствие реактивации HBV или имели неясный генез. Предполагают, что открытые ранее спонтанные реактивации HBV характерны и для HDV. Они могут возникать вследствие периодических «попыток» организма хозяина элиминировать реплицирующийся вирус с помощью иммунно - опосредованных механизмов, уничтожающих гепатоциты, содержащие HDV. Другим возможным механизмом может быть образование агрессивных мутантов HDV. Необходимы дальнейшие исследования для объяснения лежащих в их основе механизмов и обеспечении более эффективных способов предупреждения подобных состояний (20).

При максимальной активности гепатита при обострении процесса у больных нарастает желтуха, астено-вегетативный и диспептический синдромы, усиливается выраженность печеночных знаков (телеангиоэктазии). Резко меняются биохимические показатели – билирубин, АЛТ, АСТ, g-ГТП, ЩФ, холинэстераза, протромбиновый индекс, b-липопротеиды, альбумин, глобулин, тимоловая проба. Коэффициенты корреляции между титром анти-дельта антител с этими показателями следующие: с уровнем общего белка-0,9, с гама - глобулином-0,78, с альбумином- 0,63, с Ig G-0.68, с тимоловой пробой–0,39, АСТ-0,30, АСТ-0,18. Очевидно, что особенно нарушается синтетическая функция печени. По сравнению с дельта инфекцией, «чистые» HBV- позитивные поражения печени (ХГ, ЦП) сопровождаются желтухой в 4,3 раза реже, а геморрагиями - в 1,4-1,6 раз Обострения при ХГ-В носят преимущественно биохимический характер, тогда как при дельта- инфекции имеется ярко выраженная клиническая картина (21).

Следует отметить особенно неблагоприятное течение дельта - инфекции у детей, инфицированных в возрасте 3-4 лет. Лишь у 17,6±8,4% из них на протяжение многолетних наблюдений регистрируется умеренный гепатит с монотонным течением без ремиссий и обострений. У остальных заболевание быстро прогрессировало, а обострения были частыми и тяжелыми. Как правило, через 1-6 лет после яркой клинической картины обострений, ХГ - дельта переходит в фазу вялотекущего процесса (чаще через 2-4 года). Стабилизация процесса с нормализацией биохимических показателей при наличии HbsAg и анти-дельта - антител наблюдается лишь у 14,7±6% больных. Длительность этой стабилизации колеблется от 6 месяцев до 4,5 лет. У большинства больных рано формируется ЦП - в среднем через 1,93 ±0,03 года от начала заболевания. Летальность при хронической HDV- инфекции достигает 20% за 2 года. Смерть наступает преимущественно за счет массивных кровотечений из варикозно – расширенных вен пищевода и печеночной энцефалопатии (8,22).

Мало изучен вопрос о корреляциях между генотипом HDV и особенностями клиники. Можно привести исследование, в котором указывается на меньшую ассоциацию генотипа HDV-II с фульминантным течением гепатита в острой стадии и более благоприятным исходом при хроническом течении болезни по сравнению с генотипом HDV-I на о. Тайвань(23). В другой работе сообщается о вспышках тяжелого гепатита в Африке и Южной Америке. При этом описывается характерная гистологическая особенность- наличие баллонной дегенерации гепатоцитов с капельками (включениями) жира, окружающих ядро, то есть формирование так называемых спонгиоцитов, или морулярных клеток. Экспериментальное воспроизведение этого синдрома на лесных сурках позволило установить, что его возбудитель - особая форма HDV, более патогенная, чем «обычные» штаммы. Инфекция характеризовалась высокой смертностью, меньшей степенью ингибирования репликации вируса-«помощника» и преимущественно цитоплазматической экспрессией D-Ag(24).

Ассоциация особого генотипа с тяжелыми формами гепатита d, подобно тому, что имеет место на севере южной америки, подтверждает гипотезу о том, что генетические факторы, связанные с hdV, Могут играть важную роль в определении различий в патогенности генотипов и изолятов hdV (25).

Проспективных клинических исследований, посвященных дельта инфекции, сравнительно немного. Выделяется работа голландских исследователей. Оценивались данные о больных, посетивших гепатологическую клинику за период 1978- 1993г.г., касающиеся клинических, вирусологических и гистологических параметров. За период наблюдения определяли частоту осложнений и выживаемость. Наблюдалось 30 больных, средний возраст которых составлял 34 года (21-52г.г.). Средний период наблюдения составил 4,8 года; 9 больных умерли. Оцененная по методу Каплана- Майера общая 5- летняя выживаемость составили 71%, что сравнимо с выживаемостью больных HBV(+) ЦП. Однако в группе без активной репликации HBV (HbeAg-negative) имелась явная тенденция к худшей выживаемости у дельта- позитивных больных ЦП. Осложнения и смерть возникали исключительно у больных ЦП. Осложнения (асцит, повышение билирубина >34 мкмоль/л, варикозные кровотечения и спонтанный бактериальный перитонит) развились у 52% больных, наблюдавшихся менее 6 месяцев (n=27), причем 57% из них умерли. В изученной популяции (Голландия) anti-D-Ab(+) болезнь печени поражала преимущественно молодых лиц и ассоциировалась с развернутой клинической картиной. Авторы считают оптимальным методом лечения этих больных трансплантацию печени (26).

Большинство исследователей делают акцент на особой тяжести течения дельта инфекции (27,28,29,30,31,32).

Однако, довольно значительно число работ, авторы которых отмечают отсутствие столь выраженного «злокачественного» влияния HDV на течение ХДЗП. Например, результаты многолетних наблюдений над группой больных в Японии показали возможность очень «мягкого» течения заболевания, с наличием признаков только минимальной активности гепатита (хронический персистирующий гепатит - ХПГ по старой классификации) в течение более 15 лет (33).

Ряд исследователей отмечают наличие тяжелых, быстро прогрессирующих форм ЦП у лиц с «чистой» HBV- инфекцией и, наоборот, доброкачественных форм при инфицировании HDV (исследования при трансплантации печени). Авторы даже сделали вывод, что HBV- инфекция в трансплантатах прогрессирует быстро, а HDV замедляет это прогрессирование(34).

Наконец, исследования, проведенные в Венгрии в 1980-1992г.г., позволили выявить прогрессирование только у части больных дельта- инфекцией. У остальных течение ее было стабильным(35). Это подтверждают и данные американских гепатологов 1993-1994г.г. М.С. Балаян выделяет формы с быстрым прогрессированием (длительность заболевания 1-2 года), с медленным прогрессированием (длительность- до 10 лет) и со стабильным течением (10 лет и более). Причины подобной избирательности не вполне ясны (36,37,38,39).

Практическое значение имеет вопрос о возможности «бессимптомных» случаев дельта инфекции. Одной из крупных современных работ, посвященных данной проблеме, является исследование японских гепатологов(40). Использовался метод «среза» общей популяции жителей о. Окинава. При этом из 2207 обследованных лиц 210 (9,5%) оказались позитивными по HbsAg. Из них у 47 (22,4%) выявлены антитела к D-Ag. Затем у 43 была проведена детекция РНК- HDV методом ПЦР. РНК- HDV была обнаружена в сыворотках у 48,8% обследованных, а у 51,2% не выявлялась. Высокие уровни АЛТ, указывающие на активный гепатит с синдромом цитолиза, зафиксированы у 61,9% РНК- позитивных и лишь у 9,1%- негативных лиц. Вместе с тем, полуколичественный анализ не выявил корреляции между концентрацией РНК и уровнем АЛТ. Таким образом, серопозитивность по РНК-HDV имеет сильную ассоциацию с повреждением печеночных клеток даже в «бессимптомных» случаях.

Отсутствие определяемых уровней сывороточной РНК-HDV, по- видимому, связано с уже перенесенной дельта инфекцией. Очевидно, что с современных позиций только выявление РНК методом ПЦР, но не anti-D-Ab, является решающим в дифференциальной диагностике пастинфекции дельта и активной репликации HDV.

Имеются данные о более тяжелом течении дельта инфекции у больных ВИЧ- инфекцией, особенно наркоманов(41,42). Есть указания, что исход дельта инфекции различен в разных географических зонах (43).

В целом, можно согласиться с мнением группы авторитетных гепатологов, что естественное течение ХГ-D бимодально. У 10-15 % больных заболевание прогрессирует до печеночной недостаточности за несколько лет. Вместе с тем у остальных 85- 90% больных течение дельта инфекции на протяжении длительного периода может быть бессимптомным. Такое течение характерно для HDV- инфицированных в эндемичных зонах. При этом сопутствующая HBV – инфекция играет незначительную роль, а ранние гистологические изменения мало выражены. Тем не менее, ЦП все же обычно возникает спустя несколько лет. Цирротическая стадия отличается снижением репликации HDV до уровней, часто не определяемых обычными способами, и характеризуется стабильной клиникой, которая может сохраняться в течение нескольких десятилетий (44).

Одной из последних работ, посвященных естественному течению ХГ- D, опубликована в журнале Liver в августе 2001 г. (46). Целью исследования явилась оценка интенсивности исчезновения сывороточного HbsAg у пациентов с хронической инфекцией, вызванной HDV. За период 1991-1995г.г. определялись антитела к HDV у HbsAg- позитивных лиц, поступивших в госпиталь. В 1997 г. проведены повторные вирусологические и биохимические исследования среди ранее обследованных и выживших anti-HDV-Ab- позитивных лиц, не подвергшихся трансплантации печени. В качестве группы сравнения рассматривали когорту из 106 HbsAg-позитивных, anti-HDV-Ab- негативных пациентов. Результаты исследования оказались следующими. Первоначально по HDV-Ag были позитивны 141 человек. Через 4 года наблюдения у 6 из 60 пациентов, прошедших повторное тестирование (10%), HbsAg исчез. Из них у 3 из 6 пациентов отмечали минимальные изменения гистологической картины печени и нормальные уровни АЛТ. У других пациентов с хроническим гепатитом высокой активности АЛТ нормализовалась во время периода наблюдения. Анти-HDV выявлены у 5 из 6 пациентов, и только у 1 больного появились анти- HBs. Среди 106 носителей HbsAg без HDV- инфекции у 6 (28%) человек исчез HbsAg в этот же период времени и произошла сероконверсия к анти- HBs (p=0.002). Авторы сделали вывод, что исчезновение HbsAg происходит чаще с годами у пациентов, инфицированных HDV, по сравнению с обычными носителями HbsAg, и иногда это связано с улучшением течения гепатита D без сероконверсии анти-HBs.

Выше указывалось на изменение эпидемиологии дельта инфекции за последнее время, особенно в европейских странах. Интересным следствием этого явилось изменение клинических проявлений данной патологии. Так за период 1976-1981 г.г. у 81% из 237 носителей HDV без факторов риска парэнтеральной передачи гепатотропных вирусов развился ХГ или ЦП высокой активности. По контрасту с этим, из 112 больных лишь у 35% за период 1987- 1992 г.г. развились ХГ и ЦП высокой активности, тогда как число тех, у кого возник неактивный ЦП, возросло до 40%. Увеличение последней подгруппы, возможно, связано с когортой относительно пожилых пациентов, у которых инфицирование произошло в тот период, когда HDV был более распространен, чем в настоящее время. В связи со снижением распространенности HBV, ранние стадии HDV инфекции с выраженным воспалением наблюдаются гораздо реже. Как и в отношении HBV, дельта- инфекция сейчас представлена преимущественно терминальными стадиями ЦП, тогда как активные и потенциально обратимые стадии встречаются значительно реже. В средиземноморской зоне количество пациентов с HDV- кандидатов для трансплантации печени, непропорционально высоко по сравнению с низкой эпидемической значимостью HDV- инфекции (45).

Литература

1.Acute snd chronIC lIVEr dISeases: molecular bIOlogy and clINICs ed. By schmID r., Blum h.E., MaIEr k.P. Et al. KluVEr academIC publIShers,1996 Dordrecht/ boston/ london p.31-34.

2.Luk A., Linds A.Y., Scheuer P.J. et al. Clinical and histological features of delta infection in chronic hepatitis B virus carriers// J.Clin.Pathol.-1985.-V.38.-P.530-533.

3.Sh. Sherlock, J.Dooley Diseases of the liver and biliary system, 10-th ed.London: Blackwell Science Ltd. 1997 4.Stazka J., Babinch L., Mian M. et al. Zakazenie wirusami hepatitis B and oraz delta u osob zakazonych HTV //Przegl.Epidemiol.-1991.-V.45.-N.4.-P.342-346.

5.Smedile A., Farci P.,Verme G. et al. Influence of delta infection on severity of hepatitis B //Lancet-1982.-N.2.(8305).-P.945-946.

6.Хлопова И.Н., Кетиладзе Е.С., Фарбер Н.А. Роль дельта-инфекции при фульминантном течении вирусного гепатита //Клин. мед.-1990.-N.11.-c.46-49.

7.Логинов А.С., Аруин Л.И., Шаталова О.Л. и др. HBsAg и дельта-антигены в ткани печени у больных хроническим активным гепатитом // Клин.мед.-1991.-N.4.-c.61-66.

8.Логинов А.С., Раевский С.Д. Хронический вирусный гепатит D // Росс. журн. гастроэнтерологии, гепатологии.-1993.-Т.1.-N.2.-C.46-50.

9.Weller I.V., Karayannis P., Lok A.S. et al. Significance of delta agent infection in chronic hepatitis B virus infection: a study in British carriers //Gut.-1983.-V.24.-N.11.-P.1061-1063.

10.Бонино Ф., Оливери Ф., Коломбатто П. И др. Хронические гепатиты B и С: современные достижения науки и практики//Росс. Журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии.-1994.-т.IV,- №2.-С.30-35.

11.Никифоров Н.Д., Ильинский Ю.А., Трофимова М.Н. и др. Клиника и исходы хронического персистирующего гепатита В при суперинфекции вирусом гепатита А и дельта-вирусом // Клин. мед.-1990.-N.3.- C.50-54.

12.Sagnelli E., Stroffolini., Acione A. et al. The epidemiology of hepatitis delta infection in Italy. Promoting group //J.Hepatol.-1992.-V.15.-N.1-2.-P.211-215.

13.Bonino F., Caporaso N., Dentico P. et al. Familiar clustering and spreading of hepatitis delta infection //J.Hepatol.-1985.-V.1.- N.3.- P.221-226 14.Соринсон С.Н., Вирусные гепатиты. Изд.2-е. 331с. Теза. С-Пб.1998.

15.Wu-JC; Chen-TZ; Huang-YS; Yen-FS; Ting-LT; Sheng-WY; Tsay-SH; Lee-SD Natural history of hepatitis D viral superinfection: significance of viremia detected by polymerase chain reaction. // Gastroenterology. 1995 Mar; 108(3): 796-802 16.Федорченко С.В.,Возианова С.В. Ig M-анти-HBc в дифференциальной диагностике ко- и HDV-суперинфекции //Тер.архив.-1991.-Т.63.- N.11.-C.55-58.

17.Кетиладзе Е.С., Бугаева Н.П., Козлова Т.П. и др. Дельта-инфекция у больных с хроническим вирусным гепатитом B //Вопр. вирусол.-1986.-N.1.- С.69-71.

18.Куперштейн А.П., Ананьев В.А., Хлопова И.Н. и др. Дельта-инфекция и хронический активный гепатит B у детей // Педиатрия.-1990.- N.2.-С.48-51.

19.Zhang-YY; Hansson-BG Introduction of a new hepatitis agent in retrospect: genetic studies of Swedish hepatitis D virus strains.// J-Clin-Microbiol. 1996 Nov; 34(11): 2713-2717 20.Liaw-YF Acute exacerbation and superinfection in patients with chronic viral hepatitis. //J-Formos-Med-Assoc. 1995 Sep; 94(9): 521-528 21.Клименко В.С., Титов В.Н. Бета 2-микроглобулин: строение, функции и клиническое применение.: Обзор литературы // Лаб. дело.-1984.- N.3.-С.131-137.

22.De-Pouplana-M; Soriano-V; Garcia-Samaniego-J; Enriquez-A; Munoz-F; Gonzalez-Lahoz-J Caracteristicas de la hepatitis cronica Delta en pacientes infectados por el VIH.

Rev-Esp-Enferm-Dig. 1995 Oct; 87(10): 721-4 23.Wu-JC; Choo-KB; Chen-CM; Chen-TZ; Huo-TI; Lee-SD Genotyping of hepatitis D virus by restriction-fragment length polymorphism and relation to outcome of hepatitis D. //Lancet. 1995 Oct 7; 346(8980): 939-41 24.Parana-R; Gerard-F; Lesbordes-JL; Pichoud-C; Vitvitski-L; Lyra-LG; Trepo-C Serial transmission of spongiocytic hepatitis to woodchucks (possible association with a specific delta strain). // J-Hepatol. 1995 Apr; 22(4): 468-473.

25.Acute snd chronIC lIVEr dISeases: molecular bIOlogy and clINICs ed. By schmID r., Blum h.E., MaIEr k.P. Et al. KluVEr academIC publIShers,1996 Dordrecht/ boston/ london p.31-34.

26.de-Man-RA; Sprey-RP; Niesters-HG; Heijtink-RA; Zondervan-PE; Hop-W; Schalm-SW Survival and complications in a cohort of patients with anti-delta positive liver disease presenting in a tertiary referral clinic. // J-Hepatol. 1995 Dec; 23(6): 662-7 27.Giusti G.,Galanti B.,Gaeta G.B. et al. Clinical presentation and natural history of chronic persistent hepatitis. A multicenter retrospective study on 1197 cases // Ital. J. Gastroenterol.- 1991.- V.23.-N.3.-P.118-118.

28.Кренычек Д. Роль дельта-инфекции в развитии хронических гепатитов: Автореф. дис. ... к.м.н.-Москва,-27 С.

29.Логинов А.С. Узловые вопросы клинической гепатологии //Тер. архив.- 1990.-N.2.-C.3-7.

30.Wagner N., Rotthauwe H.W., Becker M. et al. Correlation of hepatitis B virus, hepatitis D virus and human immunodeficiency virus type 1 infection markers in hapatitis B surface antigen positive haemophiliacs and patients without haemophilia with clinical and histopathological outcome of hepatitis // Eur.J.Pediatr.- 1992.-V,151.-N.2.-P.90-94.

31.Abdel-Fattah S., al-Kholy M.S., Abdel-Fattah M.S. et al. Delta-virus and hepatitis B surface antigen in chronic liver diseases //J.Egypt.Public Health.Assoc.-1991.-V.66.-P.427-439 32.Чумбаридзе В.Б., Гуния М.Г.,Мушкудиани Е.А. Генетические маркеры болезней сердца // Тез. докл. 1 Всесоюзного иммунологического съезда.- Москва,1989.-Т.2.-С.143.

33.Koda T., Tamura I., Ishimura H. et al. A long-term follow-up of five patients with hepatitis delta virus in Japan //J.Int.Med.Res.- 1991.-V.19.-N.6.-P.484-492.

34.Kate ten F.J., Schalm S.W., Willemse P.J. et al. Course of hepatitis B and D virus infection in auxiliary liver grafts in hepatitis B-positive patients.A light microscopic and immunohistochemical study //J.Hepatol.-1992.-V.14.-N.2-3.-P.168-175.

35. Jokelainen M., Tilikainen A., Lapinleinik K. Polioantibodies and HLA antigens in amyotrophic lateral sclerosis //Tissue antigens.-1977.- V.10.-N.4.-P.259-266.

36.Ackerman Z., Valinchuck B., McHutchinson J.G., Redeker A.G., Govindarajan S. Spontaneous exacerbation of disease activity in patients with chronic delta hepatitis infection: the role of hepatitis B,C or D? //Hepatology.-1992.-V.16.-P.625-629.

37.Кетиладзе Е.С., Бугаева Н.Л., Голосова Т.В., Келли Е.И. Хронический гепатит B и дельта-инфекция // Тер. архив.-1986.-Т.55.-N.2.- С.63-65.

38.Балаян М.С., Михайлов М.И. Энциклопедический словарь - вирусные гепатиты.- М.:Новая Слобода.-1994.-208 С.

39.Балаян М.С. , Михайлов М.И. Энциклопедический словарь- вирусные гепатиты. Изд. 2-е., переработанное и дополненное, М.: Амипресс.- 1999.-304с.

40.Sakugawa H., Nakasone H., Kawasaki Y., Adaniya H. Et al. Determination of hepatitis delta virus (HDV) RNA in asymptomatic cases of HDV infection.//American Journal of Gastroenterology, 92(12), 1997, p.2232-2236 41.de-Pouplana-M; Soriano-V; Samaniego-JG; Enriquez-A; Munoz-F; Gonzalez-Lahoz-J More severe course of delta hepatitis in HIV-infected patients [L] [letter] // Genitourin-Med. 1995 Apr; 71(2): 132-3 42.De-Pouplana-M; Soriano-V; Garcia-Samaniego-J; Enriquez-A; Munoz-F; Gonzalez-Lahoz-J Caracteristicas de la hepatitis cronica Delta en pacientes infectados por el VIH.