MedBookAide - путеводитель в мире медицинской литературы
Разделы сайта
Поиск
Контакты
Консультации
Бесплатная юридическая консультация по телефону
Партнерская программа (зaрaбoтoк в Интepнeтe)

Левитан Б. Н., Дедов А. В. - Дельта-гепатит

1 2 3 4 5 6 7 8 9
<<< Назад Содержание Дальше >>>
Loading...

У дельта- позитивных не только отсутствовала тенденция к повышению частоты HLA-B18 , столь выраженная у HBV-позитивных, но этот антиген встречался даже реже, чем в контроле (9,09 %< 12,5 %, RR=0,79, p> 0,2). C другой стороны, HLA-B8 проявил высокую степень ассоциации с дельта- инфекцией (24,24%>9,5%, RR=3,103, c2=5,745, p <0,025). Антиген HLA-B35 также присутствовал у больных дельта- инфекцией со значительной частотой (39,39 % > 10 %, RR=4,336, c2= 12,576, р <0,001), подтверждая представление о "HLA-B35- ассоциированности" хронических вирусных поражений (1,2).

Итак, при анализе распределения антигенов HLA у больных ХДЗП русской национальности выявляется своеобразная "вилка", то есть высокая частота HLA-B8 и низкая HLA-B18 у дельта- позитивных лиц , и обратные соотношения у дельта- негативных . Различия между двумя группами ХДЗП по антигену HLA-B18 оказались статистически достоверными (9,09 %< 50,0 %,c2=9,711, p<0,01). Поэтому HLA-B18 можно считать маркерным антигеном при дифференциальной диагностике дельта негативных и дельта- позитивных ХДЗП и при прогнозировании возможности развития суперинфекции дельта. Различия по HLA-B8 приближаются к статистически достоверным (24,24> 10,0 %, c2=2,124, p<0,05). По-видимому, именно фактор высокой и низкой частоты дельта- инфекции у лиц с ХДЗП может служить объяснением некоторой противоречивости литературных данных, когда одни авторы отмечают высокую частоту HLA-B18 , другие - HLA-B8, а третьи - обоих антигенов при HB-вирусных ХДЗП . (3,4,5,6,7,8,9).

Причиной же самой положительной ассоциации HDV c HLA-B8 и негативной- с HLA-B18 могут быть различия в интенсивности иммунного ответа , связанные с этими антигенами. Вероятно, лица с HLA-B8 развивающие бурный иммунный ответ, быстро элиминируют попавший в организм HBV- мощный индуктор иммуных реакций. Развитие дельта-инфекции у таких лиц можно связывать со срывом адаптационных процессов." Менее иммуногенный" HDV, обладающий преимущественно цитопатическим действием, скорее всего, не может быть эффективно удален таким образом. Некоторое снижение иммунного ответа, характерное для HLA-B18 - позитивных лиц, по-видимому, делает невозможной и элиминацию HBV, но не объясняет редкость развития у них дельта-инфекции.

Таблица 7.2.

АНТИГЕНЫ HLA У БОЛЬНЫХ ВИРУСНЫМИ ХДЗП КАЗАХСКОЙ НАЦИОНАЛЬНОСТИ

 

АНТИГЕНЫ 

 

 

КОНТРОЛЬ 

(N=107) 

 

ДЕЛЬТА-НЕГАТИВНЫЕ БОЛЬНЫЕ ХДЗП 

(N=30) 

 

 

HLA 

абс. 

отн.(%) 

абс. 

отн(%) 

частота 

гена 

RR 

A1 

22 

20.6 

20.7 

0.109 

1.005 

A2 

56 

52.3 

17 

58.6 

0.357 

1.110 

A3 

12 

11.2 

20.7 

0.109 

1.848 

A9 

39 

36.4 

27.6 

0.149 

0.686 

A10 

18 

16.2 

17.2 

0.090 

1.024 

A11 

20 

18.7 

13.8. 

0.072 

1.340 

A19 

11 

10.3 

13.8 

0.072 

1.481 

A28 

3.7 

6.9 

0.035 

2.091 

Ax 

27 

25.2 

20.7 

0.109 

0.821 

 

 

 

 

 

 

 

B5 

24 

22.4 

13.8 

0.072 

0.616 

B7 

19 

17.7 

10.3 

0.053 

0.445 

B8 

8.4 

10.3 

0.053 

1.369 

B12 

11 

10.3 

13.9 

0.072 

1.340 

B13 

5.6 

6.9 

0.035 

1.232 

B14 

0.9 

13.8 

0.072 

3.740 

B15 

12 

11.2 

13.8 

0.072 

1.348 

B16 

4.6 

0.0 

0.000 

0.316 

B17 

16 

14.9 

6.9 

0.035 

0.544 

B18 

11 

10.2 

17.2 

0.090 

2.085 

B21 

20 

18.6 

10.3 

0.053 

0.554 

B22 

5.6 

0.0 

0.000 

0.265 

B27 

0.9 

6.9 

0.035 

6.455 

B35 

13 

12.1 

10 

34.5 

0.191 

3.769 

B40 

14 

13.1 

27.6 

0.149 

2.549 

Bx 

43 

40.2 

24.1 

0.129 

0.600 

Интерес представляет наличие высокой частоты антигена HLA-B35 у больных вирусными ХДЗП. Имеющиеся данные позволяют считать HLA-B35 маркером сниженного противовирусного иммунитета вообще, а в отношении гепатотропных вирусов в частности.

Последнюю группу обследованных лиц составили ориенты (казахи), страдающие дельта- ХДЗП . Привлекает внимание отсутствие ассоциаций дельта-инфекции с антигенами HLA-B8 и HLA-B18 (Таблица 7.2.). Поэтому описанная выше антигенная «вилка», по-видимому, характерна только для кавказоидов. Как и у лиц русской национальности, высоко достоверным является преобладание HLA-B35 (34,5% против 12,1 % , RR=3,769 , c2=7,33 , p< 0,01). Интерес представляет и обнаруженное в данной группе повышение частоты антигена HLA-B40 (27,65 > 13,1%, RR=2,549, c2=6,747, p<0,01), описываемое впервые (15).

Таким образом, после проведенного анализа обнаружены 4 антигена, достоверно чаще или достоверно реже встречающиеся при дельта инфекции. Это HLA-B8, HLA-B18, HLA-B35, HLA-B40.

При анализе частот гаплотипов обнаружено, что риск развития изолированной НВV инфекции возрастает при наличии у индивидов гаплотипов A10/B18 (частота гаплотипа H=73,23) и A2/B18 (H=63,78), а дельта-инфекции - HLA-A2/B13 (H=65,26) . Присутствие гаплотипов A1/B8 и A2/B35 повышает риск формирования как HDV (H=57,19 и 77,88), так и HBV-позитивных (H=56,68 и 85,97) ХДЗП. Для лиц казахской национальности дельта-инфекция ассоциируется с гаплотипами A2/B35 (H=98,77), A2/B40 (H=78,61), A1/B35 (H=63,67) . Возможная резистентность связана с A19/B35 (H= -17,15-казахи) , A1/B40 (H= -23,98-казахи), A1/B5 (H= -5,19-русские, Н= -1,48-казахи).

Учитывая возможность связи антигенов и гаплотипов HLA с развитием ряда синдромов и осложнений при ХДЗП дельта, были изучены особенности их распределения при осложнённых формах дельта- инфекции . Обнаружено , что предрасположенность к развитию отечно-асцитического синдрома у русских связана с повышенной частотой антигенов HLA-A19 (RR=4,02, p<0,01), A28 (RR=4,28, p<0,01), B35(RR=3,17, p<0,05), с гаплотипами A2/B35 (H=100,19), A1/B8 (H=82,34), A28/B7 (H=82,34). Возможная резистентность связана с A2/B7 (H=-57,33), A9/B35 (H= -27,46), A2/B5 (H=-18,54). У лиц казахской национальности отмечается ассоциация с антигенами HLA-B27 (RR-7,89, p<0,01), B35 (RR=4,05, p<0,05), гаплотипам A1/B35 (H=103,54), A1/B18 и A19/B5 (H=74,18), а резистентность - с антигенами HLA-B7 (RR=0,504, p<0,05) и гаплотипами A1/B5 (H=-49,32), A1/B40 (H=-33,54).

Явления выраженного гиперспленизма у русских ассоциированы с повышенной частотой антигенов HLA-A28 (RR=5,93 , p<0,01), B8 (RR=6,44, p<0,01), B35 (RR=9,51, p<0,001) и гаплотипов A2/B35 (H=107,65), A1/B8 и A2/B40(H=105,57). Негативная ассоциация имеется с гаплотипами A2/B8 (H=-165,48), A3/B7 и A3/B40 (H=-23,98). У лиц казахской национальности гиперспленизм ассоциирован с HLA-B27 (RR=9,26, p<0,01), B35 (RR=7,00, p<0,01), гаплотипами A2/B40 (H=126,43), A1/B35 и A2/B35 (H=106,48). Наиболее редко встречались гаплотипы A1/B40 (H=-80,26), A19/B35 (H=-42,63) , A1/B5(H= -31,14).

Геморрагический синдром при дельта вирусных ХДЗП у русских ассоциирован с антигенами HLA - A19 (RR=3,40, p<0,05) , B8 (RR=6,07, p<0,001), B35(RR=3,42, p<0,05), гаплотипами A1/B8 (H=150,16), A3/B8 (H=81,70), A3/B5 (H=57,19). К редким относятся гаплотипы A9/B35 (H=-31,75), A11/B8 (H=-27,94), A2/B8 и A10/B8 (H= -20,88). Для лиц казахской национальности характерным оказалось повышение частоты HLA-B14 (RR=11,21, p<0,01), B13 (RR=4,59, p<0,05), B35 (RR=3,27, p<0,05), гаплотипа A2/B35 (H=88,69), а резистентность - с A2/B12(H=-53,81) и A10/B15 (H= -36,57).

Полученные данные позволяют сделать вывод о наличии выраженных ассоциаций между носительством ряда антигенов и гаплотипов системы HLA и развитием отёчно-асцитического, геморрагического синдромов и гиперспленизма, имеющих выраженные этнические особенности. Данные по распределению антигенов HLA при хронической дельта- вирусной инфекции позволяет использовать результаты типирования для целей кратковременного и долговременного прогнозирования течения заболевания, оценки возможной эффективности проводимой терапии, а в некоторых случаях и индивидуализации последней.

Сопоставление уровня Б2М с антигенами HLA показало, что имеются определенные различия в уровнях Б2М в зависимости от наличия того или иного антигена. Это можно представить в виде своеобразного ряда: B22, B5, B18, B7, B13, B40, B8, B27, B35,B17, B12. С другой стороны, статистически достоверными оказались только различия между крайними величинами в полученном ряду : между HLA-B5 и HLA-B12 (4,53±0,43 <6,35± 0,68 мг/л, р <0,05) и HLA-B5 и HLA-B17 (4,53± 0,43 < 6,31± 0,57 мг/л, p<0,05 ). В целом , полученные данные говорят об относительной независимости Б2М от наличия того или иного антигена системы HLA.

Таким образом, установлены ассоциации между дельта-вирусными ХДЗП и антигенами HLA, что свидетельствует о значимости последних в предрасположенности и резистентности к развитию данной патологии. У больных дельта-ХДЗП русской национальности в фенотипе с повышенной частотой регистрируются антигены HLA-B8 и B35 . HLA- B18 встречаются редко. Изолированные НВ-вирусные поражения печени ассоциированы с антигенами HLA-B18 и B35. Риск развития дельта-инфекции возрастает при наличии у индивидов гаплотипа A2/B13, HBV инфекции- гаплотипов A10/B18 и A2/B35. Наличие гаплотипов A1/B8 и A1/B35 повышает риск формирования как HDV- так и HBV позитивных ХДЗП. У лиц казахской национальности дельта-инфекция ассоциирована с антигенами HLA-B35 и B40, гаплотипами A2/B35 , A1/B35 . Возможная резистентность связана с гаплотипами A19/B35, A1/B40, A1/B5.

Развитие отёчно-асцитического синдрома у больных дельта вирусными ХДЗП коррелирует с наличием в фенотипе антигенов HLA-A19, A28, B35 и гаплотипов A2/B35, A1/B8, A28/B7 для русских и HLA-B27, B35, A1/B18, A19/B5 для казахов. Явления выраженного гиперспленизма у русских ассоциируются с HLA-A28, B8, B35 и гаплотипами A2/B35 , A1/B8 , A2/B40 , а у казахов - с HLA-B27, B35, гаплотипами A2/B35, A1/B35, A2/B40. Геморрагический синдром чаще связан с HLA-A19, B8, A1/B8, A3/B5 у русских и HLA-B13, B14, B35, A2/B35 - у казахов.

Таким образом, в процессе исследования впервые были установлены закономерности распределения антигенов HLA у больных дельта - инфекцией русской и казахской национальностей, определены маркеры повышенного риска развития и резистентности к данной патологии. Впервые выявлена связь между наличием у больных ряда антигенов, гаплотипов HLA и течением дельта - инфекции, развитием наиболее клинически значимых синдромов и осложнений.

Литература 1.Беневоленская Л.И., Мякоткин В.А., Ондрашин М. и др. Клинико- генетические аспекты ревматических болезней.-М.:Медицина.-1989.-224 С.

2.Lipsky P.E., Taurog J.D. The Second International Simmons Center Conference on the HLA-B27-Related Disorders // Arthritis-Rheum.- 1991.-V.34.-N.11.-P.1476-1482.

3 Журкин А.Т. Диагностическое значение определения антигенов HLA при остром вирусном гепатите //Диагностика и лечение острых вирусных гепатитов.- Ленинград.-1984.-С.11-13.

4. Журкин А.Т. Патогенетическое значение антигенов HLA при остром вирусном гепатите //Актуальные вопросы этиологии, эпидемиологии, патогенеза, клиники и лечения инфекционных болезней.-Тарту.-1987.- С.21-22.

5. Журкин А.Т., Поддубный Г.А., Разоренов Г.И. и др. HLA-антигены (локусы А, В и С) и генетически детерминированная предрасположенность и резистентность к заболеванию вирусным гепатитом //Иммунология.- 1987.-N.2.-С.157.

6. Журкин А.Т.,Серова Л.Д.,Беляева Е.В. Распределение антигенов HLA-DR у больных вирусным гепатитом // Гематология и трансфузиология.-1988.- N.7.-С.46-50.

7. Журкин А.Т. Фенотипические маркеры HLA при различных формах хронического гепатита //Клин. медицина.- 1988.-Т.66.- N.8.- С.99-102.

9. Golosova T.V.,Margolina A.N.,Tananov A.T. et al. Hepatitis B virus infection and histocompatibility antigens //In.:Blood Transfusion,Blood Components and Hepatitis.2-nd USA-USSR Joint Symp., Bethesda, 1979.-P.57-64.

9. Serclova L.,Erbenova.,Fidlerova D.et al. HLA antigens in children with epilepsy // Sb.Ved.Pr.Lek.Fak. Karlovy-Univerzity Hradci Kralove .-1990.-V.33.-N.3.-P.305-310.

10.Левитан Б.Н. Состояние гемостаза и некоторых биологических систем при хронических дифузных заболеваниях печени (патогенез, диагностика): Автореф.дис. ... д.м.н.-Москва,1994.48 С.

11.Левитан Б., Прошина П., Колчина В. и др. Распространенность маркеров вирусов гепатита B, C, дельта у больных хроническим гепатитом и циррозом печени// Гепатит B, C и D - проблемы изучения, диагностики, лечения и профилактики // Тез. докл. научно- практ. конференции 20-22 июня 1995 г., Москва.-1995.-С.77.

12.Левитан Б.Н., Прошина П.П., Колчина В.П. и др. Частота выявления маркеров вирусов гепатита B,C и дельта у больных хроническими диффузными заболеваниями печени //Новое в гастроэнтерологии.- т.1.- Москва.,1995.,С.138-139.

13.Левитан Б.Н., Прошина П.П., Попов Е.А., Дедов А.В. Антигены системы HLA у больных хроническим гепатитом B и дельта //Гепатит B,C и D - проблемы изучения ,диагностики,лечения и профилактики.Тез. докл. научно-практ. конф. 20-22 июня 1995 г.-Москва.-1995.-С.76-76.

14.Левитан Б.Н., Прошина П.П., Попов Е.А., Козлов А.В. Распространенность дельта-вирусной инфекции и ее взаимосвязь с HLA антигенами //Росс. журн. гастроэнтерол., гепатол.-1993.-Т.1.-N.2.-C.86-88.

15.B.Levitan, A.Dedov, V.Kolchina et al. HLA antigens in chronic hepatitis of viral origin// Abstract of World 11 Congress of Gastroenterology.- Abstr 2415.-Austria.-Vienna.-1998.

8. Дельта инфекция и проблемы канцерогенеза.

Известно, что HBV является онкогенным вирусом. Вместе с тем роль HDV в развитии гепатомы не доказана. По мнению некоторых исследователей, у больных дельта - инфекцией опухоли печени встречаются значительно чаще, чем при наличии только HBV. Сообщалось, в частности, что гепатома у больных, инфицированных HBV+HDV, развивается примерно на 10 лет ранее, чем инфицированных только HBV (1).

Подобное мнение более характерно для ранних работ. Но большинство имеющихся данных указывают на то, что, скорее всего, HDV не играет особой роли в развитии гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) (2,3,4,5).

В этом смысле типичной можно считать работу тайваньских исследователей. Было проведено сравнение клинических проявлений, ответ на лечение и исход гепатом у 42 дельта- позитивных и 255- HbsAg- позитивных дельта- негативных больных за период 1986-1994 г.г. Средний возраст больных составил 60 лет. Другие особенности, в том числе пол, длительность исследования, наличие цирроза или асцита, биохимические изменения сыворотки, наличие HbeAg, размеры и гистологические особенности опухоли также достоверно не отличались в двух группах. Хотя число подвергшихся терапии дельта- позитивных больных оказалось несколько выше, чем дельта- негативных (54,8% в 42 против 34,9% в 255 случаях, p=0,02), общая 4-х летняя выживаемость оказалась сходной (9,5% против 9,8%). Для дельта позитивных лиц с гепатомой размер опухоли менее 5см и активное лечение были благоприятными прогностическими факторами, ассоциированными с выживаемостью более 18 месяцев. Вывод авторов - HDV- суперинфекция не ускоряет развития гепатом, клинические проявления которых сходны; исход у дельта позитивных больных не был хуже, чем у дельта- негативных, если они диагносцировались на ранней стадии и подвергались активному лечению(6).

Несмотря на то, что угроза малигнизации при гепатите D относительно меньшая, чем при гепатите B, у взрослых больных ХГ-D развитие ГЦК доказано. Следует отметить, что в биоптатах печени больных ХГ-D, точнее- в ядрах гепатоцитов, выявлен протоонкоген c-myc, способный стимулировать избыточную пролиферацию клеток (9).

Изучалась ассоциация между виремией, повышением сывороточных трансаминаз (АЛТ) и воспалительной активностью гепатоцитов у больных ГЦК. Показано продолжение вирусной репликации у большей части больных гепатомой и значительное преобладание печеночного воспаления у больных с HCV и, возможно, HDV- связанной гепатомами (8).

Швейцарскими исследователями недавно были изучены взаимоотношения между пролиферацией гепатоцитов и репликацией HDV на уровне одной клетки. При этом ядерный антиген пролиферирующей клетки (ЯАПК) иммуногистохимически, а РНК- HDV –методом гибридизации in situ окрашивались в неопластических и в не-неопластических печеночных клетках у 19 больных хронической HDV-инфекцией, включая 4 случая ЦП с развитием ГЦК. В качестве контролей изучалась пролиферация гепатоцитов в ткани печени у 16 больных хроническим гепатитом B и у 3 здоровых лиц. Показатель (index) печеночных ЯАПК (включение метки) у HDV инфицированных был сопоставим с таковым при ХГ-B, но был значительно выше, чем в нормальной печени. Хотя в ткани цирротически измененной печени имелся более низкий процент пролиферирующих гепатоцитов, чем в не-цирротической, разница не была статистически достоверной. Степень пролиферации гепатоцитов не коррелировала с уровнем внутрипеченочной репликациии HDV или с гистологической активностью. В эксперименте с двойной меткой, ЯАПК и РНК- HDV окрашивания не локализовались в одном месте, за исключением 2 из 3 цирротических тканей при ГЦК, где ассоциация между двумя маркерами была статистически значимой. Однако эта совместная локализация не была обнаружена в смежных опухолевых тканях. У больных ХГ-D пролиферация гепатоцитов была повышена по сравнению с нормальной тканью печени, но сравнима с таковой при ХГ-В и не коррелировала с уровнем репликации HDV и гистологической активностью. В цирротической ткани больных ГЦК (но не в опухолевой ее зоне) РНК- HDV могла случайно локализоваться совместно с маркерами пролиферации гепатоцитов. Является ли эта ассоциация между вирусной репликацией и клеточным делением связанной с процессом канцерогенеза в печени или нет, остается неизвестным (9).

<<< Назад Содержание Дальше >>>

medbookaide.ru