Адельман Д., под ред. - Иммунология

3. Лекарственные средства, замедляющие прогрессирование ревматоидного артрита. В эту группу входят хлорохин, гидроксихлорохин, сульфасалазин, метотрексат, препараты золота, пеницилламин и азатиоприн. Лечение этими препаратами проводится под наблюдением ревматолога. Для своевременного выявления побочных эффектов необходимо регулярное обследование. Средства, замедляющие прогрессирование ревматоидного артрита, показаны при тяжелом, без ремиссий, течении заболевания и неэффективности НПВС. По современным представлениям, эти препараты необходимо назначать уже на ранних стадиях заболевания.

а. Хлорохин и гидроксихлорохин. Наименее выраженные побочные эффекты среди всех препаратов, замедляющих прогрессирование ревматоидного артрита, вызывает гидроксихлорохин. Он разрешен FDA к применению при ревматоидном артрите. В дозе 5—7мг/кг/сут (обычно 400мг/сут) внутрь препарат вызывает ремиссию у 20% и улучшение— у 50% больных. Однако его действие развивается только через 3—6мес. Гидроксихлорохин можно назначать в сочетании с любым другим препаратом, замедляющим прогрессирование ревматоидного артрита. Показано, что применение гидроксихлорохина позволяет уменьшить дозу кортикостероидов, снижает уровень холестерина в сыворотке на 15—20%, угнетает адгезию и агрегацию тромбоцитов, но не увеличивает время кровотечения. Перечисленные эффекты гидроксихлорохина делают этот препарат особенно ценным при лечении больных, постоянно применяющих кортикостероиды. У 10% больных, принимающих гидроксихлорохин, отмечаются головная боль, тошнота, сыпь и гриппоподобный синдром, которые проходят вскоре после отмены препарата или снижения его дозы. Поскольку у 3% больных, принимавших препарат в течение 10лет, развивается ретинопатия, каждые 6мес больного должен осматривать офтальмолог. На раннем этапе изменения сетчатки обратимы. При лечении хлорохином ретинопатия возникает гораздо чаще— у 10% больных, принимавших препарат не менее 10лет, причем изменения сетчатки часто необратимы.

б. Сульфасалазин давно используется при ревматоидном артрите, хотя в США он до сих поре не разрешен к применению при этом заболевании. Сульфасалазин и гидроксихлорохин— наиболее безопасные средства, замедляющие прогрессирование ревматоидного артрита, однако сульфасалазин оказывает побочные действия несколько чаще, чем гидроксихлорохин. Основное противопоказание к применению сульфасалазина— его непереносимость. Начальная доза— 500мг/сут внутрь, через 2нед ее повышают до 1г/сут, еще через 2нед— до 1,5г/сут и еще через 2нед переходят на поддерживающую дозу— 2г/сут. Поддерживающая доза для детей— 25—60мг/кг/сут внутрь. У взрослых суточную дозу делят на 2приема, у детей— на 3—4. Препарат эффективен у 50—70% больных, действие обычно развивается через 8—12нед. Побочные эффекты— тошнота, потеря аппетита, олигозооспермия. Редкое, но очень опасное осложнение лечения сульфасалазином— агранулоцитоз.

в. Метотрексат— цитостатик, антагонист фолиевой кислоты— в настоящее время применяется чаще других средств, замедляющих прогрессирование ревматоидного артрита. Его назначают внутрь, п/к, в/м или в/в 1раз в неделю. Препарат эффективен у 80% больных, действие развивается через 2—6нед после начала лечения. Показано, что после длительного (в течение 5лет) применения метотрексат отменяют реже, чем другие средства, замедляющие прогрессирование ревматоидного артрита.

1) Оптимальная доза метотрексата для лечения ревматоидного артрита не установлена. Начальная доза препарата обычно составляет 10мг/нед. Эту дозу назначают однократно или делят на 2приема с интервалом в 24ч. В зависимости от выраженности терапевтического и токсического действия дозу можно увеличить до 20мг/нед или уменьшить до 5мг/нед. Пожилым и больным с ХПН препарат назначают в более низких дозах.

2) Побочные действия метотрексата делятся на ранние и отсроченные. К ранним относятся желудочно-кишечные нарушения (25%), язвы слизистой рта (15%) и головная боль (10%) в течение нескольких суток после применения препарата. Риск этих побочных действий можно уменьшить, снизив дозу или назначив препарат парентерально. Отсроченные побочные действия наблюдаются у 10—30% больных. Это анемия, лейкопения или тромбоцитопения, которые быстро проходят после снижения дозы метотрексата. Менее чем у 1% больных развивается лекарственный пневмонит— тяжелое осложнение лечения метотрексатом, которое может угрожать жизни больного. Изредка наблюдается оппортунистическая инфекция (грибковая, пневмоцистная и другие). Часто повышается активность АсАТ и АлАТ (она становится максимальной на 3-и сутки после применения препарата). Каждые 8—12нед (а в первые 2мес лечения— каждые 2нед) проводят общий анализ крови и определяют активность печеночных ферментов. Если активность АсАТ и АлАТ превышает 100ед, препарат отменяют. Лечение возобновляют через несколько недель, при этом препарат назначают в более низкой дозе. Во время лечения метотрексатом полностью исключают прием спиртных напитков, в противном случае может развиться цирроз печени. Роль биопсии в диагностике цирроза печени спорна, однако большинство ревматологов рекомендует производить ее через несколько лет после начала лечения метотрексатом. При необходимости хирургического вмешательства метотрексат отменяют за 2нед до операции (для нормального заживления раны и снижения риска инфекционных осложнений) и вновь назначают через 2нед после нее.

г. Препараты золота— ауротиомалат натрия, ауротиоглюкоза и ауранофин.

1) Ауротиомалат натрия и ауротиоглюкозу вводят в/м глубоко 1раз в неделю.

а) Дозы. Начальная доза— 10мг/нед. В течение первых 4нед ее постепенно доводят до 25мг/нед, а затем до 50мг/нед (дозы для детей приведены в гл.15,п.IV.В.3). Препарат в дозе 50мг/нед вводят до развития терапевтического или токсического действия. Терапевтическое действие обычно развивается через 3мес от начала лечения. После его достижения препараты назначают в поддерживающей дозе— 50мг каждые 2—4нед. В течение 1-го года лечения у 75% больных наступает улучшение, у 25%— ремиссия заболевания. Если препарат неэффективен в общей дозе 1г, его отменяют.

б) Побочные действия— сыпь, стоматит, угнетение кроветворения (тромбоцитопения, а затем лейкопения и анемия), поражение почек (первое проявление— протеинурия). Угнетение кроветворения и нефротоксическое действие— показание к отмене препаратов золота. Перед каждой инъекцией обязательно осматривают кожу, проводят общий анализ крови и анализ мочи. Если появилась сыпь, введение препарата приостанавливают и возобновляют в более низкой дозе после исчезновения сыпи. При применении препаратов золота часто наблюдается эозинофилия, однако она не является предвестником их токсического действия на костный мозг. Изредка тромбоцитопения развивается через несколько месяцев после отмены препаратов золота. У 1—3% больных ауротиомалат натрия вызывает анафилактоидные реакции.

2) Ауранофин— препарат золота для приема внутрь. Его назначают по 3мг 2раза в сутки. По эффективности не уступает препаратам золота для в/м введения, но реже оказывает побочные действия. Самое частое среди них— понос.

д. Пеницилламин выпускают в таблетках и капсулах. Действие препарата развивается лишь через несколько месяцев после начала лечения. Побочные действия наблюдаются часто. У трети больных препарат неэффективен.

1) Дозы. Начальная доза у взрослых— 250мг/сут внутрь в течение первых 4нед. Каждый месяц дозу увеличивают на 125мг/сут до максимальной— 1г/сут.

2) Побочные действия— угнетение кроветворения, поражение почек и ЖКТ. Часто отмечается нарушение вкуса, однако оно исчезает после отмены препарата. Для раннего выявления тромбоцитопении, нейтропении, протеинурии и гематурии необходимо ежемесячно проводить общий анализ крови и мочи. При развитии любого из этих побочных действий препарат отменяют. Пеницилламин иногда вызывает лекарственный волчаночный синдром, который проходит вскоре после отмены препарата.

е. Азатиоприн— иммунодепрессант, структурный аналог пурина. Разрешен FDA к применению при ревматоидном артрите. В дозе 1,0—2,5мг/кг/сут внутрь препарат эффективен у 70% больных. Действие развивается через 4—6мес после начала лечения. Препарат довольно хорошо переносится, однако у 20% больных отмечаются желудочно-кишечные нарушения, у 15%— изменение биохимических показателей функции печени, изредка— панцитопения. Азатиоприн повышает риск гемобластозов, поэтому длительно его не назначают (при применении препарата в течение 20лет гемобластозы возникают у 10% больных).

ж. Комбинации средств, замедляющих прогрессирование ревматоидного артрита. В последние годы некоторые ревматологи рекомендуют сначала назначать препараты, замедляющие прогрессирование ревматоидного артрита, в высоких дозах, а затем— в поддерживающих при условии их применения в комбинации. Для оценки эффективности этой схемы лечения необходимы дальнейшие исследования.

4. Кортикостероиды а. Кортикостероиды для системного применения (см. гл.4,п.XII). В прошлом кортикостероиды при ревматоидном артрите использовались настолько широко, что их побочные действия были основной причиной смерти при этом заболевании. Кортикостероиды быстро уменьшают воспаление и боль, однако их дозы обычно приходится увеличивать, а отмена часто вызывает обострение заболевания. Кроме того, кортикостероиды не влияют на течение ревматоидного артрита.

1) Ранние дозозависимые побочные действия кортикостероидов для системного применения— психические расстройства, нарушение толерантности к глюкозе и гиперлипопротеидемия. При длительном (более 4нед) применении преднизона в дозе, превышающей 10мг/сут (или другого кортикостероида в эквивалентной дозе), появляются отеки, стрии, жировой горбик, геморрагическая сыпь, ожирение с избыточным отложением жира на лице и туловище, покраснение лица, гирсутизм, угри, катаракта, глаукома, изъязвление слизистой ЖКТ, асептический некроз костей (особенно головки бедренной кости), артериальная гипертония, приливы, нарушения менструального цикла, слабость проксимальных мышц, остеопороз, панкреатит, неврологические и психические нарушения.

2) Показания и противопоказания. При тяжелых обострениях ревматоидного артрита, особенно сопровождающегося васкулитом, преднизон назначают в дозе 40—60мг/сут внутрь в течение нескольких недель. При длительном течении заболевания, особенно у пожилых, преднизон назначают в дозе 5—10мг/сут внутрь. В таких дозах кортикостероиды редко вызывают побочные эффекты, хотя возможны остеопороз, гипергликемия и гастрит. Угнетение функции надпочечников в этом случае незначительно. При улучшении дозу снижают на 1мг/сут каждую неделю до минимальной поддерживающей. При обострениях, проявляющихся только артритом, применять преднизон в дозе, превышающей 15мг/сут внутрь (или другой кортикостероид в эквивалентной дозе), более 4нед нельзя. При язвенной болезни желудка в анамнезе, сахарном диабете и остеопорозе кортикостероиды не назначают. Исключение составляют случаи, когда имеются абсолютные показания для их применения.

3) Снижение дозы. Одна из основных проблем при длительном лечении кортикостероидами заключается в снижении их дозы. Хорошо известно, что при быстром снижения дозы кортикостероидов возникает гипоадреналовый криз, проявляющийся слабостью, утомляемостью, артралгией, головной болью, схваткообразной болью в животе и резким снижением АД. При длительном (более 6мес) применении преднизона в дозе 20мг/сут внутрь ее снижают по следующей схеме: в 1-й день дозу снижают на 10% каждые 2—6нед, во 2-й— повышают так, чтобы общая доза за 2дня оставалась прежней. Если в день приема сниженной дозы или при полном переходе на прием кортикостероидов через день ухудшение не наступает, начинают снижать дозу и во 2-й день (также на 10% каждые 2—6нед). При возникновении обострения дозу увеличивают до минимальной эффективной и не снижают до тех пор, пока состояние вновь не улучшится. Если продолжительность лечения кортикостероидами не превышает 6мес, их дозу можно снижать быстрее. Артралгия и миалгия, возникающие при отмене кортикостероидов, могут симулировать обострение ревматоидного артрита.

4) Заместительная терапия кортикостероидами после их отмены. При отмене кортикостероидов может появиться надпочечниковая недостаточность, тяжесть которой зависит от длительности их применения. Например, если кортикостероиды в высоких дозах применялись в течение 10лет, то в ближайшие 2—5лет после их отмены может быть угнетена реакция надпочечников на стресс (тяжелое заболевание, хирургическое вмешательство). При хирургическом вмешательстве у больных, длительно применявших кортикостероиды, необходима заместительная терапия, которую рекомендуется проводить по следующей схеме: перед анестезией— гидрокортизон, 100мг в/в, в 1-е сутки после операции— метилпреднизолон, 15мг в/в каждые 8ч, на 2-е— метилпреднизолон, 10мг в/в каждые 8ч. Кортикостероиды не оказывают побочных действий, если их назначают не более недели. Для снижения риска остеопороза больным, длительно применяющим кортикостероиды, назначают препараты кальция, не менее 1г/сут внутрь в пересчете на кальций.

б. Внутрисуставное введение кортикостероидов. Внутрисуставное введение кортикостероидов длительного действия показано в тех случаях, когда боль и нетрудоспособность связаны преимущественно с поражением одного сустава. Перед внутрисуставным введением кортикостероидов необходимо исключить инфекционный артрит.

1) При внутрисуставном введении кортикостероидов необходимо соблюдать правила асептики, так как инфицирование сустава приводит к тяжелым осложнениям. Для инъекции используют иглы 21—22G, достаточно длинные для того, чтобы достичь полость сустава. Для удаления выпота рекомендуется использовать иглы 18—20G.

2) После удаления выпота в полость сустава вводят триамцинолон или метилпреднизолон. Раствор триамцинолона (40мг/мл) вводят в следующем объеме: в суставы пальцев, лучезапястный, локтевой— 0,3мл, в голеностопный и плечевой— 1мл, в коленный— 2мл. В несколько средних или крупных суставов одновременно препарат не вводят. Улучшение, наступающее после инъекции, сохраняется от 2сут до нескольких месяцев. Для уменьшения риска повреждения суставного хряща инъекцию в один и тот же сустав проводят не чаще чем 1раз в 2мес и не более 4раз в год. Больному объясняют, что необходимо избегать нагрузки на тот сустав, в который был введен препарат, поскольку это может вызвать его повреждение.

5. Физиотерапия а. Тепловые процедуры. Согревание (влажное тепло или нагретый парафин) уменьшают утреннюю скованность.

б. При обострении артрита показано шинирование пораженного сустава. Поскольку длительное отсутствие движений в суставе при ревматоидном артрите приводит к контрактуре, по мере стихания обострения разрешают сначала пассивные, а затем и активные движения в суставе и упражнения с изометрической нагрузкой. Регулярные нагрузки на пораженный сустав способствуют более длительному сохранению его функции. Если после упражнений возникает боль, которая сохраняется более 1ч, их интенсивность уменьшают, а частоту оставляют прежней. При поражении коленного сустава эффективны упражнения, укрепляющие четырехглавую мышцу бедра.

6. Реабилитация больных а. Чтобы определить, в какой степени заболевание влияет на бытовую и профессиональную деятельность, оценивают повседневную активность больного.

б. Рекомендуют физические упражнения, направленные на увеличение подвижности в суставах, уменьшение боли и повышение переносимости дневной нагрузки.

в. Для увеличения активности больного и уменьшения его зависимости от окружающих используются приспособления, облегчающие передвижение.

Д. Обучение больных. Для успешного лечения необходимо, чтобы больной понимал суть своего заболевания и принимал активное участие в лечении. Больному объясняют, что хотя заболевание неизлечимо, лечение позволит улучшить его состояние и замедлить прогрессирование заболевания. Совместно с больным составляют диету и комплекс физических упражнений, обсуждают вопросы контрацепции. Если совокупность симптомов, наблюдаемых у больного, не отвечает критериям ревматоидного артрита, больному объясняют следующее.

1. Если симптомы сохраняются не более 6мес, они скорее всего обусловлены не ревматоидным артритом.

2. Инвалидизирующая деформация суставов развивается лишь у 5—10% больных ревматоидным артритом.

IV. Ювенильный ревматоидный артрит

А. Клиническая картина. Ювенильный ревматоидный артрит начинается в возрасте до 16лет. Для него характерны следующие признаки: 1)асимметричность поражения; 2)раннее вовлечение крупных суставов; 3)поражение одного или нескольких суставов; 4)отсутствие связи между наличием системных проявлений и тяжестью поражения суставов; 5)редкое выявление ревматоидного фактора. В зависимости от клинической картины можно выделить три основные формы ювенильного ревматоидного артрита: 1)синдром Стилла (характеризуется поражением внутренних органов); 2)олигоартрит; 3)полиартрит. Различия между этими формами заболевания представлены в табл.15.8. Заболевание, подобное синдрому Стилла, может впервые возникнуть и в более позднем возрасте.

Б. Лабораторные исследования. Результаты лабораторных исследований, проведенных во время обострения заболевания, свидетельствуют об остром воспалении. Однако у многих больных, несмотря на клинические признаки обострения, СОЭ остается нормальной. У 15% больных в сыворотке выявляется ревматоидный фактор, что свидетельствует о неблагоприятном прогнозе заболевания. Антинуклеарные антитела выявляются в основном у больных с хроническим передним увеитом и изредка у больных с серонегативным полиартритом. В последнем случае, несмотря на отсутствие ревматоидного фактора, в сыворотке больных нередко обнаруживаются IgG к IgG. У носителей гена HLA-B27 ювенильный ревматоидный артрит обычно проявляется олигоартритом с сакроилеитом (в большинстве случаев это наблюдается у мальчиков). С возрастом у них может развиться анкилозирующий спондилит.

В. Лечение 1. Аспирин— средство выбора на раннем этапе лечения. Начальная доза— 80мг/кг/сут внутрь в несколько приемов. При сохранении высокой лихорадки и боли в суставах дозу увеличивают до 120мг/кг/сут. При подборе дозы препарата иногда оценивают концентрацию салицилата в сыворотке (терапевтическая концентрация— 20—30мг%). Для оценки токсического действия у детей этот показатель ненадежен. Поскольку у детей аспирин оказывает гепатотоксическое действие чаще, чем у взрослых, каждые полгода, а также при появлении симптомов поражения печени определяют активность АсАТ и АлАТ и уровень билирубина в сыворотке.

2. Среди других НПВС эффективны толметин, напроксен и ибупрофен. Эффективность остальных препаратов этой группы (см. табл.15.7) при ювенильном ревматоидном артрите недостаточно изучена. Индометацин не применяется из-за выраженного гепатотоксического действия.

3. Кортикостероиды. Поскольку кортикостероиды вызывают нарушение роста, они редко применяются при ювенильном ревматоидном артрите. Короткие курсы кортикостероидов назначают только при переднем увеите и высокой лихорадке, когда аспирин неэффективен. Иногда эффективны препараты золота (1мг/кг/мес внутрь), однако они часто вызывают сыпь, протеинурию и угнетение кроветворения (см. гл.15,п.III.Г.3.г). По данным ряда авторов, при ювенильном ревматоидном артрите более безопасны метотрексат, сульфасалазин и гидроксихлорохин, однако их эффективность ниже, чем при ревматоидном артрите.

Г. Прогноз. Ювенильный ревматоидный артрит— хроническое прогрессирующее заболевание, протекающее с обострениями и ремиссиями. У большинства больных серонегативным ювенильным ревматоидным артритом прогрессирование заболевания прекращается в юношеском возрасте (см. табл.15.8).

V. Красная волчанка

Красная волчанка— коллагеноз, важную роль в патогенезе которого играет нарушение регуляторной функции T-лимфоцитов, появление иммунных комплексов и их отложение в тканях. Болеют в основном женщины (около 90%) в возрасте 20—45лет. Причины заболевания неизвестны. Предполагается, что провоцирующие факторы (некоторые химические вещества, лекарственные средства, инфекция) в сочетании с наследственной предрасположенностью (например, с врожденной недостаточностью компонентов комплемента, особенно C2) вызывают нарушение регуляторной функции T-супрессоров. Это, в свою очередь, приводит к пролиферации B-лимфоцитов, стимуляции синтеза антител и образованию избыточного количества иммунных комплексов, которые откладываются в тканях и повреждают их.