Адельман Д., под ред. - Иммунология

б. Эндогенные ингибиторы фактораVIII наблюдаются при аутоиммунных заболеваниях: СКВ, ревматоидном артрите, неспецифическом язвенном колите, болезни Крона.

в. Эндогенные ингибиторы фактораVIII могут появляться у здоровых людей, в том числе у женщин в послеродовом периоде. В последнем случае ингибиторы фактораVIII присутствуют в сыворотке обычно в течение нескольких месяцев.

2. Диагностика. Для выявления ингибиторов фактораVIII плазму больного смешивают с нормальной плазмой в разных соотношениях и затем определяют АЧТВ и активность фактораVIII. Изменение показателей отмечается сразу или через 1—2ч. В качестве контроля определяют активность фактораVIII нормальной плазмы в течение всего времени исследования. За единицу активности ингибитора принимают такое его количество в 1мл плазмы, которое снижает активность фактораVIII на 50%.

3. Лечение а. В первую очередь лечат основное заболевание.

б. При геморрагическом синдроме вводят факторVIII, 10000—40000ед/сут в/в. Он инактивирует эндогенные ингибиторы. У некоторых больных через 2—4сут после введения фактораVIII активность ингибиторов повышается, максимальной она становится примерно через 2нед.

в. Если активность ингибиторов фактораVIII высокая (>5ед), проводят плазмаферез или обменное переливание крови с последующим назначением фактораVIII в высоких дозах.

г. Другая схема лечения позволяет избежать введения фактораVIII. Она сводится к назначению концентрата фактораIX, 70—90ед/кг в/в, при необходимости введение повторяют через 12—24ч. Среди осложнений этого метода лечения следует отметить ДВС-синдром, риск которого повышается при заболеваниях печени. Если концентрат фактораIX содержит следы фактораVIII, возможно повышение активности эндогенных ингибиторов последнего.

д. Эффективно длительное лечение кортикостероидами и иммунодепрессантами, например циклофосфамидом, в дозе 1,0—1,5г/м2 в/в каждые 3—4нед. Циклофосфамид в более низких дозах неэффективен. При гемофилииA кортикостероиды и иммунодепрессанты неэффективны.

е. Ингибиторы фактораVIII видоспецифичны, поэтому при угрожающем жизни кровотечении можно применять свиной факторVIII. Следует учитывать, что повторное назначение этого препарата может осложняться анафилактическими реакциями.

ж. У некоторых больных эффективны нормальный иммуноглобулин для в/в введения в высоких дозах, иногда в сочетании с циклофосфамидом. Эта схема лечения не только вызывает быстрое снижение активности ингибиторов фактораVIII, но и длительно подавляет их продукцию. Возможно, этот эффект обусловлен присутствием в нормальном иммуноглобулине для в/в введения антиидиотипических антител, блокирующих ингибиторы фактораVIII.

4. Прогноз. Половина больных, не страдающих гемофилией, умирает от кровотечений, несмотря на интенсивное лечение. Появление ингибиторов фактораVIII снижает продолжительность жизни больных гемофилией. У здоровых ингибиторы фактораVIII нередко исчезают самостоятельно Б. Эндогенные ингибиторы фактораV обнаруживаются очень редко. По частоте выявления они занимают второе место после эндогенных ингибиторов фактораVIII.

1. Эндогенные ингибиторы фактораV появляются в крови в следующих случаях.

а. Ингибиторы фактораV обнаруживаются в раннем послеоперационном периоде у больных, получавших стрептомицин. Однако связь между появлением ингибиторов фактораV и применением стрептомицина пока не доказана.

б. Их также обнаруживают у здоровых лиц пожилого возраста. Причины появления ингибиторов фактораV в этом случае также неясны.

2. Диагностика. Диагноз ставится, если 1)протромбиновое время остается увеличенным после добавления к плазме больного нормальной плазмы и 2)определяется низкий уровень фактораV. Следует отметить, что кровотечения возникают далеко не у всех больных с эндогенными ингибиторами фактораV.

3. Лечение а. При кровотечении для восстановления дефицита фактораV и нейтрализации его ингибиторов переливают свежезамороженную плазму. Ограниченный объем плазмы, который возможно перелить, часто не позволяет полностью нейтрализовать ингибиторы, присутствующие в крови больного.

б. Переливание тромбоцитарной массы. ФакторV в большом количестве содержится в тромбоцитах, поэтому переливание тромбоцитарной массы иногда позволяет нейтрализовать ингибиторы фактораV.

в. Обычно ингибиторы фактораV со временем самостоятельно исчезают из крови.

В. Ингибиторы других факторов свертывания выявляются исключительно редко. Описаны ингибиторы фактораIX, а также факторовXIII (при лечении изониазидом), X (при AL-амилоидозе) и протромбина (после операций на сердце и при проказе).

VI. Парапротеинемии.

Парапротеины— это иммуноглобулины, легкие или тяжелые цепи иммуноглобулинов, продуцируемые одним клоном B-лимфоцитов. Диагноз парапротеинемии ставят, если при электрофорезе, иммуноэлектрофорезе или иммунофиксационном электрофорезе сыворотки или мочи (см. гл.20,п.I.А) выявляются моноклональные антитела. Заболевания, при которых наблюдается парапротеинемия, перечислены в табл.16.6. В 30% случаев парапротеинемия обусловлена гемобластозами. Парапротеинемии различаются по типу тяжелых (гамма, мю, альфа, дельта, эпсилон) и легких (каппа и лямбда) цепей. Частота отдельных форм парапротеинемий соответствует относительному содержанию этих цепей в норме. Так, парапротеинемия, проявляющаяся высоким содержанием IgG, встречается в 60% случаев, IgM— в 20%, IgA— в 10%, IgD— менее чем в 1%, IgE— крайне редко, легких цепей— в 7% при соотношении каппа/лямбда— 2:1.

А. Доброкачественная моноклональная гаммапатия— распространенная парапротеинемия, которая обнаруживается у 1—1,5% лиц старше 50лет и 3% лиц старше 70лет. Эта парапротеинемия обычно не прогрессирует и протекает бессимптомно.

1. Диагностика. В сыворотке выявляются моноклональные иммуноглобулины, их уровень обычно менее 3г%. Уровень остальных иммуноглобулинов не отличается от нормы, число плазматических клеток в костном мозге не превышает 5%, содержание кальция в сыворотке нормальное, кости не поражены.

2. Лечение обычно не требуется, однако из-за повышенного риска гемобластозов больных с этой парапротеинемией необходимо регулярно обследовать. У 47% больных парапротеинемия сохраняется пожизненно (но не является причиной смерти), у 16% развивается миеломная болезнь, у 10% уровень парапротеина увеличивается до значений, превышающих 3г% в отсутствие опухолевой трансформации, у 3% развивается первичный амилоидоз, у 3%— макроглобулинемия Вальденстрема, у 2%— другие гемобластозы. Гемобластозы развиваются у 17% больных через 10лет и у 33%— через 20лет после постановки диагноза доброкачественной моноклональной гаммапатии.

Б. Миеломная болезнь— это самый частый из гемобластозов, при которых происходит трансформация плазматических клеток.

1. Клиническая картина зависит от тяжести заболевания. При поражении костей часто отмечаются боль в спине и груди, патологические переломы. Почти у всех больных выявляются анемия и снижение анионного интервала. При обширном поражении костей наблюдается гиперкальциемия, при продукции легких цепей— нарушение функции почек. Прогрессирование болезни приводит к лейкопении и тромбоцитопении. Повышение вязкости плазмы (из-за высокой концентрации моноклональных иммуноглобулинов) приводит к нарушениям зрения, кровоизлияниям в сетчатку, ишемическому поражению ЦНС, инфаркту миокарда и геморрагическому синдрому.

2. Диагностика а. Уровень моноклональных иммуноглобулинов в сыворотке превышает 3г%.

б. С мочой за сутки выделяется более 12г белка (это легкие цепи моноклональных иммуноглобулинов).

в. Число плазматических клеток в костном мозге превышает 30%.

г. Уровень нормальных (поликлональных) иммуноглобулинов в сыворотке снижен.

д. При рентгенографии выявляется поражение костей. Чаще встречается остеопороз, однако диагностически значимым является очаговое поражение костей.

3. Лечение направлено на увеличение продолжительности жизни, профилактику осложнений и уменьшение выраженности симптомов. Несмотря на лечение, медиана выживаемости составляет 3года. Прогноз зависит от уровня моноклональных иммуноглобулинов и бета2-микроглобулина, активности ЛДГ, степени гиперкальциемии, анемии и тромбоцитопении, наличия ХПН, а также от типа моноклональных иммуноглобулинов: IgG, IgA, легкие цепи, IgD, моноклональные иммуноглобулины, содержащие легкую цепькаппа, моноклональные иммуноглобулины, содержащие легкую цепьлямбда (перечислены в порядке ухудшения прогноза).

а. Химиотерапия. Существует множество схем лечения миеломной болезни. Обычно они включают кортикостероиды, мелфалан, циклофосфамид, винкристин, доксорубицин, производные нитрозомочевины, хлорамбуцил, блеомицин и этопозид.

б. Лучевую терапию при миеломной болезни применяют с паллиативной целью— для уменьшения боли при поражении костей, в том числе при патологических переломах.

в. Осложнения миеломной болезни— ХПН, гиперкальциемия, инфекции, нейропатия, эндокринные нарушения, повышенная вязкость плазмы— требуют специального лечения.

г. Трансплантация костного мозга. Хотя миеломную болезнь считают неизлечимой, полихимиотерапия в сочетании с трансплантацией костного мозга приводит к длительной ремиссии у 20—25% больных (данные Международного общества по трансплантации костного мозга).

В. Макроглобулинемия Вальденстрема— заболевание, в основе которого лежит пролиферация клона плазматических клеток, секретирующих моноклональные IgM— макроглобулины. Обычно оно возникает в возрасте 50—70лет, несколько чаще у мужчин, чем у женщин. У многих больных отмечаются слабость, утомляемость, склонность к кровотечениям (которая может быть обусловлена как нарушением функции тромбоцитов, так и снижением уровня факторов свертывания), увеличение лимфоузлов, селезенки и печени, может повышаться вязкость плазмы. Кости обычно не поражаются. У некоторых больных в крови появляются криоглобулины, в таких случаях основными проявлениями заболевания становятся синдром Рейно и холодовая крапивница.

1. Диагностика а. У большинства больных отмечается анемия.

б. Прямая проба Кумбса чаще всего отрицательна.

в. При электрофорезе выявляется фракция макроглобулинов (обычно более 3г%).

г. Уровень нормальных иммуноглобулинов иногда снижен. У некоторых больных макроглобулины, подобно холодовым агглютининам и ревматоидному фактору, образуют комплексы с IgG, преципитирующие при низкой температуре.

д. В костном мозге преобладают плазматические клетки (более 30%).

е. В отличие от миеломной болезни, при макроглобулинемии Вальденстрема обычно наблюдается увеличение лимфоузлов и гепатоспленомегалия, а поражение костей и гиперкальциемия отмечаются редко.

2. Лечение. Заболевание протекает по-разному. Обычно оно медленно прогрессирует. При повышении вязкости плазмы проводят плазмаферез. Применяется химиотерапия с использованием хлорамбуцила и преднизона или циклофосфамида, винкристина и преднизона.

Г. Болезнь тяжелых цепей— группа редких заболеваний, для которых характерно появление в сыворотке аномальных тяжелых цепей иммуноглобулинов (участок CH1 отсутствует, Fc-фрагмент нормальный), имеющих моноклональную природу. Известны 4типа аномальных тяжелых цепей иммуноглобулинов— гамма, альфа, мю и дельта. Аномальные тяжелые цепи связываются с антителами к нативным иммуноглобулинам и не связываются с антителами к легким цепям иммуноглобулинов. По клинической картине заболевания этой группы сходны с лимфомами. При физикальном исследовании выявляются увеличение лимфоузлов и гепатоспленомегалия, при исследовании костного мозга— диффузная инфильтрация лимфоцитами, плазматическими клетками, эозинофилами и макрофагами. На B-лимфоцитах отсутствуют поверхностные иммуноглобулины. Причины заболеваний этой группы неизвестны.

1. Болезнь тяжелых гамма-цепей обычно встречается у людей старше 40лет, хотя было описано несколько случаев заболевания в возрасте от 12до 40лет. Характерны лихорадка, увеличение лимфоузлов и анемия. Уровень нормальных иммуноглобулинов в сыворотке обычно снижен, в то время как уровень аномальных тяжелых цепей иммуноглобулинов превышает 2г%. Заболевание может протекать по-разному, выживаемость колеблется от нескольких месяцев до нескольких лет. В терминальной фазе заболевания наблюдается значительное повышение числа плазматических клеток в костном мозге, как при плазмоклеточном лейкозе. Эффективных методов лечения этого заболевания нет.

2. Болезнь тяжелых альфа-цепей— наиболее распространенная среди болезней тяжелых цепей. Обычно встречается у людей моложе 50лет (чаще между 10 и 30годами). Характерно выраженное увеличение лимфоузлов брыжейки. Инфильтрация слизистой кишечника лимфоцитами и плазматическими клетками и атрофия ворсинок слизистой кишечника приводят к хроническому поносу и синдрому нарушенного всасывания. У некоторых больных эффективна химиотерапия по схемам, применяемым при лимфомах, у других— антимикробная терапия.

3. Болезнь тяжелых мю-цепей встречается редко и почти всегда сопутствует хроническому лимфолейкозу. Увеличение лимфоузлов нехарактерно. В костном мозге выявляются вакуолизированные плазматические клетки. У большинства больных в моче выявляется высокий уровень легких цепей. Диагноз ставится при выявлении аномальных мю-цепей с помощью иммунохимических методов. Лечат основное заболевание— хронический лимфолейкоз.

4. Болезнь тяжелых дельта-цепей встречается исключительно редко. Описан случай заболевания с развитием ХПН, поражением костей и характерной для миеломной болезни картиной поражения костного мозга. При электрофорезе сыворотки между фракциями гамма- и бета-глобулинов обнаруживается белок, который связывается с антителами к тяжелым дельта-цепям, но не связывается с антителами к легким цепям иммуноглобулинов.

Д. Криоглобулинемия. Криоглобулины— это иммуноглобулины, преципитирующие при низкой температуре. Для обнаружения криоглобулинов кровь забирают предварительно нагретым шприцем и инкубируют при 37°C до образования сгустка. Отделившуюся сыворотку охлаждают до 4°C и через 3сут определяют преципитаты. В норме сыворотка содержит не более 80мкг/мл криоглобулинов, при криоглобулинемии их концентрация достигает 500—5000мкг/мл.

1. Клиническая картина. К характерным проявлениям относятся синдром Рейно, акроцианоз, сухая гангрена пальцев, геморрагическая сыпь. Она обычно локализуется на ногах, особенно в области голеностопных суставов, где иногда появляются язвы. При переохлаждении наблюдаются артралгия и ограничение подвижности в суставах. Если криоглобулины обладают свойствами холодовых агглютининов, возможен внутрисосудистый гемолиз. К поздним осложнениям относится ХПН. При биопсии почек выявляются отложения иммуноглобулинов и комплемента под базальной мембраной клубочков.

2. Классификация. Типы криоглобулинемии и заболевания, при которых они выявляются, представлены в табл.16.7. Смешанная и поликлональная криоглобулинемии примерно в половине случаев обусловлены гемобластозами и системными васкулитами.

3. Лечение а. Больному рекомендуют избегать переохлаждения.

б. Лечат сопутствующие заболевания.

в. В тяжелых случаях показан плазмаферез, хотя он позволяет добиться только временного улучшения. Во избежание преципитации криоглобулинов плазмаферез проводят в теплом помещении— как при болезни холодовых агглютининов (см. гл.16,п.II.Д.2.в). Единого мнения об эффективности плазмафереза при ХПН и нефротическом синдроме, вызванных криоглобулинемией, нет.

г. Для подавления синтеза криоглобулинов иногда применяют циклофосфамид, хлорамбуцил и кортикостероиды.

Е. AL-амилоидоз, ранее называвшийся первичным амилоидозом,— заболевание, при котором в тканях откладываются парапротеины, представляющие собой моноклональные легкие цепи иммуноглобулинов. Отложение парапротеинов в тканях сопровождается необратимым повреждением внутренних органов, которое приводит к снижению продолжительности жизни. AL-амилоидоз возникает в отсутствие других заболеваний.

1. Клиническая картина зависит от того, в каких тканях преимущественно откладываются легкие цепи иммуноглобулинов. Часто наблюдаются слабость, утомляемость, головокружение, обмороки, геморрагическая сыпь вокруг глаз, охриплость, дисфагия, отеки ног, одышка, периферическая нейропатия. В 34% случаев обнаруживается гепатомегалия, в 22%— макроглоссия, в 4%— спленомегалия и увеличение лимфоузлов. У половины больных заболевание начинается в 65лет. Чаще всего поражаются сердце (у 35% больных развивается сердечная недостаточность), язык (20%), ЖКТ (характерны дисфагия и синдром нарушенного всасывания), почки (у 35% развивается нефротический синдром), нервная система (у 17% больных отмечается периферическая и вегетативная нейропатия) и костный мозг (30%).

2. Диагностика. Диагноз AL-амилоидоза основан на клинической картине и результатах лабораторных исследований.

а. Электрофорез белков сыворотки и мочи. При электрофорезе (у 40% больных) и иммуноэлектрофорезе (у 68% больных) белков сыворотки определяется фракция моноклональных белков. При электрофорезе белков сыворотки и мочи эта фракция обнаруживается у 89% больных. Примерно у 70% больных эта фракция состоит из моноклональных иммуноглобулинов, у остальных— из моноклональных легких цепей. При AL-амилоидозе, в отличие от миеломной болезни, гиперпродукция каппа-цепей встречается в 2раза реже, чем гиперпродукция лямбда-цепей.

б. Производят биопсию пораженного органа: костного мозга, прямой кишки, почки, удерживателя сгибателей пальцев рук или ног, печени, кожи, икроножного нерва, миокарда, подкожной клетчатки живота. Препараты окрашивают конго красным и исследуют с помощью поляризационного микроскопа. При этом видны двоякопреломляющие нити зеленого цвета.

в. Поскольку в 20% случаев AL-амилоидоз сопутствует миеломной болезни, при обследовании больных производят трепанобиопсию крыла подвздошной кости, рентгенографию костей и определение уровня кальция в сыворотке.

г. У 82% больных обнаруживается протеинурия, у 5—60% повышен уровень креатинина в сыворотке, у 50% снижен уровень IgG. Анемия встречается лишь при AL-амилоидозе, сопутствующем миеломной болезни.

3. Прогноз. Медиана выживаемости составляет 12мес и зависит от локализации поражения: при сердечной недостаточности она составляет 6мес, при вегетативной нейропатии— 9мес, при нефротическом синдроме— 17мес, при синдроме запястного канала— 31мес, при периферической нейропатии— 56мес.

4. Лечение. Лечения, позволяющего продлить жизнь при амилоидозе, в настоящее время не существует. С паллиативной целью назначают мелфалан и преднизон, иногда в сочетании с колхицином. Это лечение позволяет уменьшить протеинурию и отеки примерно у трети больных с нефротическим синдромом. При поражении других органов лечение, как правило, неэффективно. Трансплантацию почек и сердца не проводят, поскольку смерть наступает от поражения других органов.

VII. Иммунное угнетение кроветворения.

Угнетение кроветворения, приводящее к панцитопении, может быть обусловлено иммунными механизмами. Самые частые заболевания этой группы— апластическая анемия и парциальная красноклеточная аплазия.

А. Апластическая анемия проявляется панцитопенией. Характерно снижение числа ретикулоцитов. При исследовании костного мозга обнаруживается аплазия или тяжелая гипоплазия— число клеток не превышает 10% от нормы. Апластическая анемия возникает вследствие поражения стволовых кроветворных клеток и нарушения их пролиферации и созревания. Апластическую анемию вызывают ионизирующие излучения, цитостатики, вирусы (например, гепатитовA, B и C), некоторые органические (например, бензол) и неорганические соединения. В зависимости от интенсивности действия этих факторов апластическая анемия может быть обратимой или необратимой. Примерно в половине случаев причину заболевания установить не удается. В этом случае говорят о первичной апластической анемии. У больных первичной апластической анемией в крови выявляются T-супрессоры, угнетающие кроветворение in vitro. Вероятно, in vivo они оказывают такое же действие, что косвенно подтверждается следующими наблюдениями: 1)при апластической анемии часто бывает эффективна иммуносупрессивная терапия; 2)иммуносупрессивная терапия способствует приживлению сингенного костного мозга; 3)применение циклофосфамида перед трансплантацией аллогенного костного мозга способствует восстановлению собственного кроветворения. По-видимому, в патогенезе первичной апластической анемии участвуют и гуморальные факторы, поскольку в присутствии сыворотки больных наблюдается угнетение роста культуры нормальных стволовых кроветворных клеток. Роль аутоиммунных механизмов в развитии первичной апластической анемии не ясна. Среди других причин заболевания нельзя исключить врожденные дефекты стволовых клеток, поскольку у некоторых больных после ремиссии, вызванной иммунодепрессантами, впоследствии развиваются миелодиспластические синдромы, у других— пароксизмальная ночная гемоглобинурия или острый миелолейкоз.