Адельман Д., под ред. - Иммунология

4) Если больному ранее была проведена десенсибилизация экстрактами насекомых, перед десенсибилизацией препаратами ядов проводят аллергологическое исследование.

5) Беременным десенсибилизацию проводят с осторожностью, особенно если ее начинают во время беременности.

б. Противопоказания. Абсолютное противопоказание к десенсибилизации препаратами ядов насекомых— нарушение гемостаза, относительное— нарушения иммунитета.

в. Схема десенсибилизации. Необходимо тщательно следовать рекомендациям по разведению, подбору доз, сроку хранения препаратов и мерам предосторожности. Препарат яда вводят внутрикожно, постепенно увеличивая дозу до поддерживающей— 100мкг. Инъекции делают 1раз в неделю. Поддерживающей дозы обычно достигают через 9—15нед (при десенсибилизации другими аллергенами этот срок больше). По достижении поддерживающей дозы сразу или постепенно увеличивают интервалы между инъекциями (до 1раза в месяц). Анафилактические или выраженные местные реакции при данной схеме десенсибилизации развиваются редко. При их возникновении дозу препарата увеличивают более медленно. Иногда курс десенсибилизации продолжается до 1года. В табл.12.4 представлена схема десенсибилизации препаратом Фармалген, а в табл.12.5— препаратом Веномил. Если необходима десенсибилизация к ядам насекомых разных семейств, ее можно проводить одновременно. Однако все препараты ядов вводят разными шприцами. Если у больного наблюдается аллергия к ядам Dolichovespula maculata, Dolichovespula arenaria и Vespulaspp., можно использовать комбинированный препарат. Схема десенсибилизации в этом случае подбирается индивидуально. При высокой чувствительности к яду (положительный результат кожной пробы при концентрации яда не более 0,001мкг/мл или развитие системной реакции при введении яда в любых концентрациях) начальную дозу яда и скорость ее увеличения снижают. Некоторые авторы рекомендуют после 12мес лечения вводить препарат реже: не 1раз в месяц, а 1раз в 6—8нед. Экспериментальная схема десенсибилизации, при которой дозу препарата яда увеличивают до поддерживающей в течение 2—3сут, сопровождается большим количеством анафилактических и выраженных местных реакций. В связи с этим в настоящее время она почти не используется.

г. Осложнения десенсибилизации могут быть разными: от боли и отека в месте инъекции до анафилактического шока. Они наблюдаются довольно часто: местные реакции развиваются у половины больных, системные— у каждого шестого. У детей осложнения десенсибилизации наблюдаются реже, чем у взрослых. Отсроченные реакции при десенсибилизации развиваются обычно в течение 48ч после инъекции. Из-за высокого риска тяжелых анафилактических реакций десенсибилизацию должен проводить врач, имеющий навыки лечения анафилактического шока (см. гл.11,п.V).

д. Продолжительность курса десенсибилизации индивидуальна. У 90—95% больных после достижения поддерживающей дозы препарата аллергические реакции на повторное ужаление не развиваются. Кожные пробы при этом становятся отрицательными лишь у 5—45% больных. Считается, что через 3—5лет независимо от результатов кожных проб и наличия в сыворотке специфических IgG и IgE десенсибилизацию можно прекратить. Если результаты кожных проб становятся отрицательными, десенсибилизацию прекращают раньше. По мнению некоторых авторов, десенсибилизацию следует продолжать не менее 5лет в следующих случаях: 1)если больной перенес анафилактический шок до десенсибилизации; 2)если больной перенес анафилактическую реакцию во время десенсибилизации; 3)если у больного аллергия к яду пчел. Решение о прекращении десенсибилизации принимают, учитывая не только медицинские показания, но и материальное положение больного, стоимость лечения и др.

е. При проведении десенсибилизации некоторые авторы рекомендуют определять концентрацию IgG к антигенам яда (см. гл.20,п.VII). Показано, что при ее увеличении снижается сенсибилизация к яду. Пороговая концентрация специфических IgG устанавливается каждой лабораторией произвольно. Так, в Лаборатории дерматологии, аллергологии и клинической иммунологии Университета Джона Хопкинса она составляет 3,0мкг/мл. По мнению других авторов, практическая значимость определения концентрации специфических IgG сомнительна, поскольку клинические проявления реакции на яд зависят не только от иммунологических, но и от физиологических, психологических и биохимических факторов.

IV. Укусы насекомых.

Выше описывались в основном реакции на ужаления, в этом же разделе пойдет речь об укусах насекомых. Укусы насекомых, например слепней, часто вызывают местные аллергические реакции. Анафилактические реакции после укусов насекомых наблюдаются редко. Укусы блох, москитов и мух можно предотвратить, избегая контакта с этими насекомыми и используя репелленты. Эффективность диеты и витаминов группыВ не доказана. Данные о том, что десенсибилизация экстрактами насекомых снижает риск аллергических реакций, также не подтверждены. Аллергические реакции часто развиваются при укусах триатомовых клопов— Triatoma protracta и Triatoma rubida. Кусают они, как правило, в открытые части тела (руки, лицо), под утро, когда человек спит. Триатомовые клопы встречаются в областях с теплым климатом, особенно в юго-восточной и юго-западной части США, штате Техас и странах Мексиканского залива. Переносчиками служат грызуны. Эритема и крапивница, возникающие в месте укуса, сохраняются в течение нескольких суток. Анафилактические реакции редки и развиваются обычно при повторных укусах, могут быть тяжелыми. В слюне клопов обнаружены видоспецифичные антигены. В сыворотке больных, сенсибилизированных к этим насекомым, обнаружены IgE к белку их слюнных желез. Лечение в большинстве случаев сводится к устранению местных и профилактике анафилактических реакций (как при аллергии к ядам жалящих насекомых). Иногда эффективна десенсибилизация с использованием экстрактов слюнных желез триатомовых клопов.

Глава 13.Лекарственная аллергия

М.Меллон, М.Шац, Р.Пэттерсон.

Первое сообщение о лекарственной аллергии— сывороточной болезни при введении лошадиной сыворотки— появилось почти 100лет назад. До появления сульфаниламидов (конец 30-хгг.) осложнения медикаментозного лечения наблюдались лишь у 0,5—1,5% больных, в настоящее время только у больных, находящихся в стационаре, они возникают в 15—30% случаев.

I. Классификация осложнений медикаментозного лечения

А. Осложнения, не обусловленные действием лекарственных средств 1. Психогенные и нейрогенные реакции проявляются тревожностью, тошнотой, сонливостью, вазовагальными обмороками.

2. За осложнения медикаментозного лечения могут быть приняты проявления заболевания, например сыпь при детских инфекциях.

Б. Осложнения, обусловленные действием лекарственных средств 1. Осложнения, не связанные с измененной чувствительностью к лекарственным средствам а. Токсическое действие развивается при передозировке препарата, дозозависимо.

б. Первичное побочное действие— это наиболее распространенное осложнение медикаментозного лечения. Оно возникает при применении лекарственных средств в терапевтических дозах и обусловлено их прямым действием на органы-мишени (например, тахикардия при применении адреналина).

в. Вторичное побочное действие— это осложнение медикаментозного лечения, не связанное с прямым действием лекарственных средств на органы-мишени (например, реакция Яриша—Герксгеймера при лечении бактериальных инфекций).

г. Взаимодействие лекарственных средств может привести к изменению их действия, например индукция фермента, вызванная одним препаратом, меняет метаболизм другого.

2. Осложнения, связанные с измененной чувствительностью к лекарственным средствам а. Непереносимость— появление побочных эффектов при назначении лекарственных средств в низких дозах.

б. Идиосинкразия— качественно измененная реакция на препарат, например гемолитическая анемия, вызванная примахином, у больных с недостаточностью Г-6-ФД. Идиосинкразия обусловлена неиммунными механизмами, хотя клинически может быть сходна с аллергией.

в. Лекарственная аллергия обусловлена выработкой антител или появлением T-лимфоцитов, специфичных к препарату или его метаболитам. Аллергическими считаются только реакции, опосредованные иммунными механизмами. Ниже приведены основные признаки лекарственной аллергии.

1) Лекарственная аллергия наблюдается у незначительной части больных и возникает даже при назначении препарата в низких дозах.

2) Аллергические реакции развиваются только при повторном применении препарата. Следует помнить, что больные могут не знать о том, что они уже принимали какой-либо препарат, например при употреблении в пищу мяса, содержащего пенициллины.

3) Между первым применением препарата и появлением лекарственной аллергии обычно проходит несколько суток.

4) Проявления лекарственной аллергии не схожи с терапевтическим и побочным действиями лекарственных средств или симптомами основного заболевания.

5) Через 3—5сут после отмены препарата все проявления исчезают или становятся менее выраженными.

6) При повторном применении препарата аллергическая реакция развивается вновь.

7) Чаще всего лекарственная аллергия возникает при применении пенициллинов и препаратов, содержащих сульфонамидную группу: сульфаниламидов, производных сульфанилмочевины, тиазидных диуретиков, ингибиторов карбоангидразы.

II. Проявления лекарственной аллергии

А. Иммунологическая классификация лекарственной аллергии (см. табл.13.1) основана на классификации аллергических реакций Джелла и Кумбса (см. гл.1,п.VI).

1. Аллергические реакции немедленного типа. Клинические проявления этих реакций— крапивница, отек Квинке, бронхоспазм, анафилактический шок и другие анафилактические реакции. Эти реакции обычно развиваются в течение 30мин после введения препарата. Анафилактические реакции вызывают многие препараты, однако чаще всего их причиной бывают пенициллины. Анафилактоидные реакции сходны с анафилактическими, но развиваются без участия иммунных механизмов. Их вызывают рентгеноконтрастные средства, полимиксины, аспирин, местные анестетики и другие разные лекарственные средства. Полимиксины и рентгеноконтрастные средства при в/в введении могут напрямую стимулировать высвобождение медиаторов тучными клетками. Возможно, таким же действием обладает аспирин. Опиоиды, например кодеин и морфин, также стимулируют дегрануляцию тучных клеток, однако клинически это проявляется лишь появлением волдыря в месте инъекции. Исключение составляют анафилактоидные реакции при передозировке опиоидов.

2. Цитотоксические аллергические реакции а. Гематологические нарушения. Примеры цитотоксических аллергических реакций, вызванных лекарственными средствами: аутоиммунные гемолитическая анемия (см. гл.16,пп.II.Г—Д), тромбоцитопения и, вероятно, агранулоцитоз. Следует отметить, что апластическая анемия, вызванная хлорамфениколом, обусловлена неиммунными механизмами.

б. Поражение почек. При интерстициальном нефрите, вызванном метициллином, в сыворотке часто появляются антитела к базальной мембране почечных канальцев. С помощью иммунофлюоресценции можно выявить IgG, C3 и антигенные детерминанты метициллина на базальной мембране почечных канальцев. Сходные изменения наблюдаются и при интерстициальном нефрите, вызванном фенитоином.

3. Иммунокомплексные аллергические реакции а. Классический пример иммунокомплексной аллергической реакции— сывороточная болезнь. Она была распространена в прошлом вследствие более частого применения гетерологичных сывороток. Симптомы обычно появляются через 1—3нед после введения сыворотки. Характерны крапивница, пятнисто-папулезная сыпь, лихорадка, артралгия (поражаются в основном крупные суставы). Иногда наблюдается увеличение лимфоузлов, синдром Гийена—Барре (острая воспалительная демиелинизирующая полирадикулонейропатия), гломерулонефрит, периферическая нейропатия, системный васкулит. В настоящее время иммунокомплексные аллергические реакции чаще всего вызывают пенициллины.

б. Лекарственный волчаночный синдром чаще всего возникает при применении гидралазина и прокаинамида. По своим проявлениям этот синдром сходен с СКВ. Дифференциальная диагностика этих заболеваний приведена в табл.13.2.

в. Васкулиты также могут быть обусловлены иммунокомплексными аллергическими реакциями на лекарственные средства. Раннее и нередко единственное клиническое проявление васкулита— лихорадка. Аллергические васкулиты кожи обычно проявляются геморрагической сыпью на ногах. Иногда наблюдаются лихорадка и артралгия. Часто (обычно при применении сульфаниламидов) одновременно поражаются почки и легкие. При гистологическом исследовании выявляют некротический васкулит с поражением мелких сосудов.

4. Аллергические реакции замедленного типа а. Аллергический контактный дерматит— клиническое проявление аллергической реакции замедленного типа, развивающейся после местного применения лекарственных средств. Аллергический контактный дерматит может быть вызван не только действующим веществом препарата, но и содержащимися в нем консервантами, например эфирами параоксибензойной кислоты. Аллергическими реакциями замедленного типа обусловлена, по-видимому, и фотосенсибилизация. В этом случае препарат становится аллергеном под действием солнечного света.

б. Острый пневмонит, вызванный нитрофурантоином, также обусловлен преимущественно аллергическими реакциями замедленного типа. Характерны лихорадка, одышка, кашель, часто наблюдаются эозинофилия, ограниченные затемнения в легких и плевральный выпот. Нитрофурантоин может вызывать пневмосклероз, однако патогенез его неясен. К проявлениям аллергических реакций замедленного типа относится и интерстициальный пневмонит, вызванный препаратами золота. При этом наблюдаются одышка, кашель, обширные затемнения легочных полей, дыхательная недостаточность, сыпь. Интерстициальный пневмонит и пневмосклероз, развивающиеся при применении противоопухолевых средств, например блеомицина и бусульфана, вероятно, обусловлены токсическим действием этих препаратов на ткань легкого.

в. Другие клинические проявления аллергических реакций замедленного типа. Предполагается, что аллергическими реакциями замедленного типа могут быть обусловлены энцефаломиелит и интерстициальный нефрит, развивающиеся после вакцинации живыми вирусными вакцинами, лекарственный гепатит (например, вызванный галотаном), многие случаи лихорадки и васкулитов, вызванных лекарственными средствами.

Б. Клиническая классификация лекарственной аллергии (см. табл.13.3) учитывает преимущественную локализацию поражения.

1. Различия между лекарственной аллергией и токсическим действием лекарственных средств. Аллергические реакции, перечисленные в табл.13.3, необходимо отличать от токсического действия лекарственных средств. При этом следует учитывать, что лекарственная аллергия встречается лишь у незначительной части больных, ее проявления (лихорадка, сыпь, эозинофилия) не зависят от дозы препарата, а также то, что введение препаратов, вызывающих лекарственную аллергию, экспериментальным животным не вызывает поражения органов.

а. Среди примеров токсического действия лекарственных средств следует отметить апластическую анемию, вызванную хлорамфениколом, интерстициальный пневмонит и пневмосклероз, обусловленные противоопухолевыми средствами, холестатическую желтуху, вызванную анаболическими гормонами, острый канальцевый некроз.

б. В патогенезе большинства приведенных в табл.13.3 заболеваний важную роль играют иммунные механизмы. Некоторые из этих заболеваний, например аспириновая бронхиальная астма, обусловлены, по-видимому, идиосинкразией. Одно и то же поражение может быть обусловлено токсическим действием, идиосинкразией или иммунными механизмами. Это часто наблюдается при лекарственном гепатите. Какие именно иммунные механизмы играют роль в развитии тех или иных побочных эффектов, установлено далеко не во всех случаях.

в. Следует учитывать, что сходные проявления лекарственной аллергии могут быть вызваны разными лекарственными средствами. Наиболее частые проявления лекарственной аллергии, вызываемой тем или иным препаратом, обычно указываются в фармакологических справочниках.

2. Сыпь, обычно пятнистая или пятнисто-папулезная,— самый частый признак лекарственной аллергии (см. табл.13.4). По клиническим и гистологическим признакам отличить сыпь при лекарственной аллергии от сыпи, вызванной другими причинами, достаточно трудно. Для сыпи при лекарственной аллергии характерны внезапное появление, симметричное расположение, преобладающее поражение туловища, яркий цвет, выраженный зуд. Сама по себе пятнисто-папулезная сыпь не опасна, однако на ее фоне может развиться эритродермия, нередко сопровождающаяся вторичной инфекцией, которая и может стать причиной смертельного исхода. Следует учитывать, что пятнисто-папулезная сыпь может сочетаться с другими проявлениями лекарственной аллергии.

III. Диагностика лекарственной аллергии

А. Анамнез. Диагноз лекарственной аллергии обычно ставят на основании данных анамнеза. Лабораторные методы диагностики неспецифичны. При сборе анамнеза обращают внимание на следующее.

1. Выясняют, какие лекарственные средства принимает больной. Учитывают все препараты, в том числе редко вызывающие аллергию и ранее применявшиеся больным в отсутствие побочного действия.

2. Устанавливают время, которое проходит между применением препарата и появлением побочных действий. В большинстве случаев лекарственная аллергия развивается через 7—10сут после начала лечения. Анафилактоидные реакции развиваются вскоре после применения препарата.

3. Выясняют путь введения препарата, продолжительность лечения, уточняют, не применялся ли препарат раньше. Риск лекарственной аллергии повышается при частом назначении препаратов для парентерального введения в высоких дозах. Желательно установить, когда и после какой дозы препарата появились признаки лекарственной аллергии.

4. Сопоставляют клинические проявления, наблюдающиеся у данного больного, с проявлениями разных форм лекарственной аллергии (см. табл.13.3 и табл.13.4).

5. Быстрое улучшение состояния после отмены препарата подтверждает диагноз лекарственной аллергии. При применении препаратов длительного действия побочные эффекты сохраняются дольше. Следует учитывать, что некоторые препараты, например антимикробные, входят в состав пищевых продуктов, поэтому больные могут не знать, что длительно принимают их.

Б. Иммунологические исследования. Для подтверждения диагноза лекарственной аллергии необходимо продемонстрировать сенсибилизацию к препарату или его метаболитам. Большинство лекарственных средств имеют низкую молекулярную массу (около1000), поэтому сами по себе не вызывают иммунный ответ. Он развивается только при образовании комплексов из молекул препарата и высокомолекулярных белков-носителей. Поскольку антитела к этим комплексам обычно не связываются с самим препаратом, диагностика лекарственной аллергии достаточно трудна.

1. Кожные пробы а. Кожные пробы при аллергических реакциях немедленного типа 1) При развитии аллергических реакций немедленного типа внутрикожное введение антигена вызывает дегрануляцию тучных клеток и высвобождение медиаторов воспаления, что проявляется гиперемией и волдырем в месте инъекции. Следует отметить, что дегрануляция тучных клеток происходит после связывания одной молекулы антигена по крайней мере с двумя молекулами IgE на их мембране. Для этого молекула антигена должна содержать не менее двух антигенных детерминант. Поскольку большинство лекарственных средств— простые соединения, содержащие одну антигенную детерминанту, выявление аллергических реакций немедленного типа, вызванных лекарственными средствами, затруднено. Лишь немногие препараты образуют комплексы с белками кожи или полимеризуются в растворе с образованием молекул, содержащих несколько антигенных детерминант, и поэтому могут быть использованы для проведения кожных проб.