Гинзбург М. М. , Козупица Г. С. , Крюков Н. Н. - Ожирение и метаболический синдром

При лечении ожирения, осложненного ишемической болезнью сердца весьма желательно включать в комплекс препаратов полиненасыщеннве жирные кислоты из-за их выраженного противосклеротического действия. Здесь так же уместны замечания, высказанные нами в связи с артериальной гипертензией или сахарным диабетом. Не желательны чрезмерные диетические ограничения и чрезмерные физические нагрузки. Нам представляется не совсем уместным и применение у таких пациентов (-блокаторов.

Фармакотерапия ожирения

Пожалуй, ни при каком другом заболевании фармакотерапия сама по себе не обладает столь низкой эффективностью и ни при каком другом заболевании именно с лекарственными формами пациенты не связывали бы столько надежд и ожиданий. Действительно ни один из препаратов не проявил своей активности при лечении ожирения в условиях монотерапии, в среде двойного слепого контроля. И в этой связи к возможностям лекарственного лечения ожирения как самостоятельного метода лечения следует относиться весьма и весьма сдержанно.

Средства, влияющие на пищевое поведение

Препараты, снижающие аппетит и уменьшающие потребность в пище (аноректики и диетические регуляторы) назначаются с целью улучшения переносимости диетотерапии.

Аноректики — центральные агонисты катехоламинов — амфепромон, дезопимон, мазиндол, тримекс и др. — обладают выраженным тормозящим действием на аппетит, однако, многочисленные побочные эффекты существенно ограничивают их применение. Препараты этой группы могут повышать артериальное давление и частоту сердечных сокращений, увеличивают потребность сердца в кислороде, снижают чувствительность тканей в инсулине. Именно поэтому они противопоказаны при артериальной гипертензии, ишемической болезни сердца, при нарушении толерантности к глюкозе и при сахарном диабете 2 типа, осложнениях, наблюдаемых при ожирении довольно часто. Все препараты этой группы при длительном приеме могут вызывать привыкание и пристрастие. Поэтому, даже в тех случаях, когда они не противопоказаны, рекомендуемая продолжительность их применения не должна превышать трех месяцев. Аноректики не ведут к стойкой нормализации пищевого поведения. При их отмене восстанавливается прежний стереотип питания, а через какое-то время и прежний вес [Silverstone T. 1992].

Несколько отличается от аноректиков новый диетический регулятор — изолипан (дексфенфлюрамин) — производство "Сервье" Франция [Гинзбург М. М., Козупица Г. С. 1996]. Этот препарат специфически уменьшает потребление углеводов и жира, существенно не влияя на потребление белков. На фоне приема препарата отмечается уменьшение суточной калорийности питания на 20-40%.

Показано, что изолипан усиливает эффект диетотерапии. Существенно, что этот препарат не противопоказан при типичных осложнениях ожирения — артериальной гипертензии, атеросклерозе и сахарном диабете. Он не вызывает пристрастий. Имеются работы в которых изолипан применялся длительно — 6-12 месяцев [Guy-Grand B. 1991].

До сих пор все клинические исследования выполнены с дозой изолипана по 15 мг дважды в день утром и вечером. Однако, в этих дозировках не менее чем в 20% случаев отмечаются побочные эффекты, наиболее частые из которых — повышенная утомляемость, сонливость, сухость во рту, поносы [Guy-Grand B. 1991].

Как было установлено в недавних исследованиях, изолипан приводит к необратимым изменениям в клапанном аппарате сердца, что далее ведет к развитию сердечной недостаточности и гибели больных [Wong J., et al., 1998]. В настоящее время этот эффект препарата интенсивно изучается [Weissman N. J., et al., 1999], а пока он практически повсеместно отзывается из аптечной сети. Отзываются так же и фенфлюрамин (пондераль — Сервье, Франция).

Средства, повышающие тонус организма и расход энергии

Наиболее часто применяются хорошо известные биостимуляторы — жень-шень, элеутерокок, китайский лимонник и др. Обоснование их применения заключается в том, что на фоне гипокалорийной диеты отмечается снижение расхода энергии, а средства, указанные выше могут усиливать расход энергии. Применяются они в обычных терапевтических дозах.

Расход энергии усиливается и при назначении тиреоидных гормонов, однако, целесообразность их применения у больных с ожирением до сих пор дискутируется. Сторонники назначения тиреоидных гормонов приводят соображение, что при назначении гипокалорийной диеты довольно часто регистрируется угнетение их продукции (T3 low syndrom). Противники же их применения приводят довод, что наряду с усилением липолиза эти гормоны вызывают и катаболизм белков, что по логике должно увеличивать расход безжировой массы. Другими словами, вопрос о применении тиреоидных гормонов при ожирении не лишен перспектив, однако до настоящего времени не отработаны ни точные показания, ни оптимальные режимы их применения.

Не следует забывать, что кофеин, содержащийся в кофе способен усиливать расход энергии за счет повышения чувствительности тканей к катехоламинам. Имеются работы, в которых показано увеличение эффекта диетотерапии на фоне применения кофеина. И хотя вопрос о назначении кофеина в виде препарата еще не отработан, кофе больным с ожирением, если нет противопоказаний, запрещать не следует.

Перспективы фармакотерапии ожирения

Применение данных средств строится на том несомненном принципе, что в энергетическом обмене участвует только та доля нутриентов, которая действительно всосалась в кишечнике и вступила в метаболизм. В этом плане средства, тормозящие всасывание углеводов и жиров способны уменьшать фактическую калорийность питания и тем самым усиливать эффект диетотерапии.

Сравнительно новым средством, демонстрирующим способность тормозить всасывание моносахаридов из кишечника, является акарбоза (глюкобай). Этот препарат является ферметным ядом, инактифирующим фермент альфа-глюкозидазу, который как известно отвечает за всасывание глюкозы и других моно и дисахаридов в кишечнике. В результате действия акарбозы всасывание сахаров резко снижается. Они транспортируются дальше в толстую кишку, где подвергаются бактериальному брожению. Именно с последним связан один из побочных эффектов действия препарата — выраженный метиоризм.

Акарбоза заняла определенное место в лечении сахарного диабета как средство, уменьшающее уровень постпищевой гликемии. В последнее время появились исследования, демонстрирующие эффективность акарбозы и в лечении ожирения.

Так, Coli P et al. [1996] исследовали применение акарбозы в суточной дозе 300 мг у больных с выраженным ожирением (ИМТ 30-40 кг/м2) и нарушением толерантности к глюкозе в течение 12 недель на фоне гипокалорийной диеты. Контролем служили больные, получавшие только диету. Авторы отметили, что в группе больных, получавших акарбозу наблюдалось снижение веса более выраженное, чем в контроле. Одновременно у них был ниже базальный и стимулированный уровень глюкозы. Вместе с тем больные жаловались на неприятные ощущения в желудочно-кишечном тракте (метеоризм, урчание кишечника).

Акарбоза, по-видимому, является первым веществом из класса ингибиторов ферментов, осуществляющих расщепление сахаров в кишечнике, пригодным для клинического использования.

Первым, но не последним. Ikeda H и Odaka H [1995] сообщили о применении нового ингибитора альфа-глюкозидазы с кодом AO-128 у крыс линии Wistar с генетическим ожирением и диабетом. Препарат ингибировал так же и другие ферменты, имеющие отношение к расщеплению сахаров — мальтазу и сукразу кишечнику. У животных, подвергшихся действию препарата, замедлялось нарастание веса, снижался уровень триглицеридов, инсулина и глюкозы.

Способность уменьшать всасывание углеводов и жиров из кишечника демонстрирует и метилцеллюлоза [Chen M., 1995] На этом принципе основано включение в диету больших количеств овощей и фруктов, богатых клетчаткой. Однако в настоящее время нет исследований, показывающих возможности метилцеллюлозы как лекарственного препарата в плане усиления эффекта диетотерапии у больных ожирением. Соответственно, не отработаны и дозы этого препарата.

Нам представляется, что гораздо больше перспектив у нового препарата — ингибитора панкреатической и кишечной липазы орлистата (Ro 18-0647)*. Как было показано в экспериментах на животных и на добровольцах, орлистат выраженно уменьшает расщепление и, соответственно, всасывание липидов в тонком кишечнике [Ackroff K., Sclafani A., 1996; Melia A.T., et al., 1996; Zhi J., et al., 1995; Hvizdos K. M., Markham A. 1999]. Этот эффект зависит от дозы. Установлено, что при приеме 120 мг препарата трижды в день вместе с едой, количество всосавшегося жира в среднем на 30% меньше, чем количество жира съеденного. Причем этот эффект не зависит от того, имеет человек ожирение или нет [Zhi J., et al., 1994].

В ряде исследований c плацебоконтролем показано, что применение орлистата на фоне гипокалорийной диеты усиливает эффект самой диеты [Drent M.L. et al., 1995]. Этот эффект так же зависит от дозы. Установлено, что оптимальной является доза препарата 120 мг трижды в день [Drent M.L. et al., 1995]. По данным Sjostrom L. et al. [1998], применение орлистата на фоне гипокалорийной диеты с содержанием жира порядка 30% от суточной калорийности в течение года приводило к снижению массы тела в среднем на 10% от исходного, тогда как в группе плацебо-контроля это снижение составляло около 6%.

Орлистат сравнительно хорошо переносится пациентами. Побочные эффекты — в основном по типу желудочно-кишечных расстройств, хотя и наблюдаются несколько чаще, чем в контроле, однако они в большинстве случаев не требуют отмены препарата [Drent M.L. et al., 1995; Sjostrom L. et al., 1998]. Это позволяет применять орлистат длительно. Так, в исследовании Sjostrom L. et al. [1998] пациенты принимали препарат в течение 2 лет.

Весьма ценно и то, что при применении орлистата в стандартных дозировках уже после окончания курса гипокалорийной диеты на фоне питания с жирностью около 30% от общей калорийности пациентам удается сохранять достигнутый эффект снижения веса по крайней мере в течение года, тогда как в группе плацебо-контроля наблюдается нарастание веса [Sjostrom L. et al., 1998].

Имеется опыт применения орлистата и при осложненном ожирении. Так, по данным Holander P.A.,. et al. [1998] у пациентов с инсулиннезависимыми сахарным диабетом орлистат по сравнению с плацебо вызывал более выраженное снижение веса, что далее сопровождалось более значительным улучшением контроля сахарного диабета (более низкий уровень глюкозы натощак и гликолизированного гемоглобина в крови, более выраженное снижение потребности в сахароснижающих препаратах).

Определенный прогресс в фармакотерапии ожирения мог бы быть связан с веществами, избирательно усиливающими транспорт жирных кислот в мышцы и (-окисление липидов. Однако, в настоящее время исследования в этой области только начинаются.

Продолжается поиск новых, более совершенных средств, обладающих центральным действием и влияющих на аппетит и пищевое поведение пациентов. В этом плане интересны исследования препарата сибутрамин (beta-phenethylamine), являющегося ингибитором обратного захвата норадреналина и серотонина в структурах мозга. По замыслу, он должен сочетать в себе эффекты центральных агонистов катехоламинов и серотонина [Ryan D.H, et al., 1995].

Так в преклинических исследованиях было продемонстрировано, что препарат снижает потребление пищи у крыс с ожирением и вызывает снижение массы тела, зависящее от дозы [Ryan D.H, et al, 1995]. В клинических исследованиях с плацебо-контролем у пациентов, больных ожирением, при назначении сибутрамина 5, 20 и 30 мг в сутки, так же наблюдалось зависящее от дозы снижение веса. Максимум из потерянного приходился на первые 12 недель лечения. Однако и позднее, особенно при применении доз около 30 мг в сутки, наблюдалось снижение веса. Авторы отметили, что побочные эффекты у сибутрамина если и имеются, то они мягкие и в большинстве случаев не требуют отмены препарата и прекращения лечения.

В качестве препарата, модифицирующего пищевое поведение, и, тем самым, активного при лечении ожирения испытывался и флувокцетин (прозак, Эли Лили, США), известный более как антидепресант. Действительно, в ряде исследований с двойным плацебо контролем продемонстрирована способность флувокцетина усиливать эффект гипокалорийной диеты. Однако улучшение переносимости диеты отмечали далеко не все пациенты. В этой связи Goldstein D. J. et al. [1995] предположили, что механизм развития ожирения у разных больных может быть разный и поэтому флувокцетин не может помогать всем больным.

В ряде исследовательских центров продолжаются попытки разработать схемы комбинированной фармакотерапии ожирения. Atkinson R. L. и соавторы [1995], рассуждая на эту тему, предлагают схему, включающую в себя и агонисты серотонина и центральные адренэргические препараты и ингибиторы кишечной липазы, и даже определенные нейропептиды, влияющие на пищевое поведение. В рассуждениях авторы ссылаются на высокую эффективность препарата фен-фен (фентермин-фенфлюрамин), включающего в себя центральный агонист норадреналина (фентермин) и центральный агонист серотонина- фенфлурамин.

Физические нагрузки и их место в лечении ожирения

Физиологические основания применения физических нагрузок заключаются в том, что окислительные процессы в мышцах во время работы идут гораздо эффективней, чем в покое, соответственно усиливается и расход метаболитов — углеводов и жирных кислот. Отсюда и порой возникающее у врача желание заставить пациента выполнять как можно больше физической работы добиваясь максимально возможной интенсивности и продолжительности.

Из анализа литературы известно, что физические нагрузки приводят к достоверному и выраженному уменьшению избыточной массы тела. Однако, это происходит только в том случае, если их интенсивность и продолжительность очень большая, например, сравнимая с военной подготовкой в армии. Действительно, по данным L. Lee et al. [1994] в течение 5-месячной подготовки в Сингапурской армии у новобранцев с ожирением наблюдалось снижение веса в среднем на 12,5 кг. Причем, установлено, что уменьшение веса у них шло только за счет жировой массы. Но это в армии. В обычных же условиях требовать от большинства пациентов столь интенсивного режима нагрузок нереально, а в ряде случаев и опасно, особенно если речь идет об осложненном ожирении. Тренировки же типа аэробики или аналогичные им аэробные нагрузки по 60 минут дважды в неделю сами по себе (без сопутствующей диетотерапии) не приводят к достоверному снижению массы тела, что было продемонстрировано в довольно большом числе исследований [Saris W.H., 1995; Garrow J. S., Summerbell C. D., 1995; Saris W.H., 1998]. Так, по данным W.H. Saris [1998], физические нагрузки такой интенсивности сами по себе действительно не дают сколь-нибудь значимого снижения веса. Но добавление нагрузок к диетотерапии улучшает в структуре теряемых тканей соотношение безжировой и жировой массы в пользу безжировой. Автор подчеркивает, что физические тренировки если и имеют самостоятельное значение, то только в плане поддержания достигнутого в ходе курса диетотерапии результата.

Интересно исследование J. S.Garrow и C. D. Summerbell [1995]. Авторы провели мета-анализ данных применения физических нагрузок в лечении больных с ожирением. Всего для анализа было взято 28 публикаций, представленных с 1963 по 1993 год и охватывающих наблюдения более чем за 500 мужчинами и женщинами. Вот выводы, которые авторы смогли сделать:

* Аэробные нагрузки у мужчин, назначаемые без какой либо диеты, приводят к уменьшению массы тела в среднем на 3 кг за 30 недель. У женщин за тот же период результат еще более скромный и не превышает 1,4 кг.

* Силовые нагрузки как у мужчин, так и у женщин не ведут к значимому снижению веса, но способствуют увеличению безжировой массы в среднем на 2 кг у мужчин и на 1 кг у женщин.

* Согласно данным регрессионного анализа, уменьшение массы тела на 10 кг, вызванное применением одной диеты, сопровождается уменьшением безжировой массы в среднем на 2,9 кг у мужчин и на 2,2 кг у женщин. Когда то же снижение веса достигается сочетанным применением диеты и физических нагрузок, уменьшение безжировой массы составляет только 1,7 кг.

Подчеркнем, что в рассмотренных выше работах, в качестве главного критерия эффективности применялся показатель снижения общей массы тела. Выше мы указывали, что основной характеристикой ожирения является масса жира и, соответственно, основной характеристикой эффекта лечения должно быть именно уменьшение массы жира. При применении определенных физических нагрузок масса жира может уменьшаться, а мышечная масса наоборот увеличиваться. И общий вес при этом может не уменьшаться или уменьшаться незначительно.

В качестве демонстрации последнего сошлемся на собственные данные [Козупица Г.С., Зотанина Т.В., Гинзбург М.М., 1998]. Исследовалось влияние программы, сочетающей в себе аэробные и силовые физические нагрузки на морфофункциональные показатели организма практически здоровых женщин в возрасте 17-25 лет, с ИМТ — 29,1+0,37 кг/м2 и с массой жира, составляющей с среднем 36,2+1,6% от общей массы тела (напомним, что в норме масса жира у женщин составляет порядка 19 — 22% от массы тела [Купер К, 1989]). Программа включала в себя трёхразовые занятия в неделю, продолжительностью по 80 минут. Занятия были построены на чередовании беговой, танцевальной и силовой нагрузки с использованием гантелей весом 1,5 кг при пульсовом режиме 130-150 мин-1. Акцента на соблюдение каких либо диетических рекомендаций мы не делали.

В ходе эксперимента отмечено статистически достоверное уменьшение массы жира на 8%. Но общая масса тела при этом не изменялась, что было связано с увеличением безжировой массы. Наблюдалась устойчивая достоверная тенденция к увеличению аэробной физической работоспособности. Напомним читателю, что данный показатель в настоящее время рассматривается в качестве основного интегрального показателя здоровья [Тхоревский В.И. и соавторы, 1998]. Исходя из сказанного, можно сделать два вывода.

* Физические нагрузки могут быть самостоятельным средством коррекции избыточной массы тела. Однако они должны быть весьма интенсивными, продолжительными и выполняться не менее трёх раз в неделю. Поэтому для многих пациентов страдающих ожирением, со сниженными функциональными резервами организма, отягощёнными сопутствующими заболеваниями, физические нагрузки как самостоятельное средство лечения ожирения неприемлемы.

* Уменьшение веса тела в ряде случаев не является исчерпывающим критерием успешности лечебных мероприятий при коррекции жировой массы тела. Важно знать соотношение основных компонентов — мышечного и жирового. Если в процессе лечения их соотношение изменяется в пользу мышечного, то такое лечение следует признать эффективным. Следует учесть, что рост мышечной массы и сам по себе может способствовать уменьшению массы жира в организме и препятствовать его накоплению, поскольку параллельно с нарастанием мышц будет увеличиваться основной обмен, на долю которого приходится, как известно, 70% общего расхода энергии [Wells J. C. 1998].

Последнее особенно важно у двух категорий пациентов. Первая категория — мужчины и женщины, которых можно было бы назвать "худыми толстяками". Все они с нормальным весом, но при этом исмеют избыток жировой массы, при котором возможны проявления метаболического синдрома (like obesity metadolism). Понятно, что лечение таких пациентов должно включать комплекс мероприятий, с одной стороны направленных на увеличение массы мускулатуры, с другой — на уменьшение количества жира. А вес при этом может и не изменяться.

Вторая категория — это пожилые люди. Известно, что с возрастом мышечная масса уменьшается. Это, естественно, ухудшает соотношение жировой и нежировой тканей. Поэтому у таких пациентов нужно ориентироваться не столько на массу тела, сколько на его состав. Изменить же состав тела в пользу мышечной массы можно только с помощью правильно подобранных физических нагрузок. Это делает очевидным применение тренировок в пожилом возрасте.