Жданов В. М., Ершов Ф. И. - Укрощение строптивых: рассказы о вирусах и вирусологии

А теперь давайте подробнее познакомимся с историей изучения вирусных гепатитов и современными знаниями об этих грозных болезнях.

Желтуха полей сражения

Эта эпидемическая болезнь почти столь же древняя, как и сами войны. Мы не знаем, сопровождала ли она античные и средневековые войны, но в XIX веке за ней прочно укоренилось название — военная желтуха.

Одна из первых описанных эпидемий желтухи наблюдалась в английских войсках во Фландрии в XVIII веке. Эпидемии желтухи имели место в войнах Наполеона в Пруссии и Польше. Во время гражданской войны в Северной Америке эпидемия желтухи охватила более 45 тыс. человек. Следующая крупная эпидемия гепатита наблюдалась во время франко-прусской войны 1870 года. Эпидемия распространилась на население осажденного Парижа.

Во время первой мировой войны эпидемии гепатита имели место во всех воевавших странах. Заболевания появились в 1915 г. среди английских войск в Северной Франции, и в течение 1915—1916 гг. эпидемия охватила тысячи человек. В 1916 г. вспыхнули заболевания желтухой на Балканах и Ближнем Востоке. Почти одновременно вспыхнули эпидемии в английских войсках в районе Месопотамии и Дарданелл. С 5 сентября по 6 ноября переболело 2195 человек. Войска были переброшены на Балканы — в Сербию и Албанию, где эпидемия желтухи продолжала развиваться. В 1917 г. эпидемия желтухи перебросилась на румынский фронт. В августе начались заболевания в русской армии; переболело желтухой 7069 человек. Отсюда с эвакуированными с фронта больными она была занесена на юг России и распространилась среди гражданского населения: сначала вспыхнула эпидемия желтухи в Одессе в 1917 г., в последующие годы наблюдались вспышки во многих городах юга, на Дону и Кубани.

Таким образом, можно говорить о пандемии инфекционного гепатита 1915—1922 гг., которая, несомненно, явилась следствием войны. Наибольших размеров она достигла в Восточной Европе, охватила все страны Европы и США. Это была, пожалуй, первая пандемия инфекционного гепатита.

Вторая мировая война сопровождалась новой пандемией инфекционного гепатита во всех воюющих странах и особенно в их армиях. Первые крупные вспышки гепатита отмечены в 1938 г. в Испании во время войны. В эти годы наблюдались эпидемии в немецких оккупационных войсках.

Начало активных военных действий ознаменовалось возникновением крупных эпидемий гепатита в войсках. Осенью 1940 года вспыхнула эпидемия гепатита в немецких войсках, оккупировавших Бельгию и Северную Францию. Затем желтуха появилась в войсках, оккупировавших Балканские страны, и в особенности в Греции В эти же годы наблюдалась эпидемия гепатита в войсках на острове Сицилия. Занятие Норвегии, где инфекционный гепатит и в мирные годы давал значительную заболеваемость, привело к появлению вспышек в немецких оккупационных войсках. Обширные эпидемии гепатита возникли в 1941 — 1942 гг. во время боев в Северной Африке. Особенно большие размеры приняла эпидемия гепатита в немецких войсках на советско-германском фронте. На всем протяжении фронта, от Ленинграда до берегов Черного моря, гепатит давал вспышки и крупные эпидемии в немецких армейских и тыловых частях.

Таким образом, можно говорить о второй пандемии инфекционного гепатита, связанной с второй мировой войной. Эта пандемия продолжается до сих пор (хотя и идет на убыль), так как факторы, Явившиеся причиной пандемического распространения гепатита, устраняются чрезвычайно медленно

Однако и в мирные годы эпидемии гепатита не являются редкостью, хотя они никогда не получали такого широкого распространения и не достигали таких размеров, как в годы войны. Чаще всего это были небольшие вспышки, но иногда наблюдались и крупные эпидемии, охватывающие сотни и даже тысячи человек.

Инфекционная паренхиматозная желтуха выделена как самостоятельная нозологическая единица замечательным русским врачом С. П. Боткиным в 1888 г., который неоднократно указывал, что катаральная желтуха имеет инфекционную этиологию. Следует напомнить, что в то время, когда складывались эти взгляды С. П. Боткина, вирусы еще не были открыты. В своих «Клинических лекциях» С. П. Боткин описывает катаральную желтуху, и именно к ней относятся следующие его слова: «Мы давно убеждены, что катарральная желтуха — это болезнь инфекционная... Если бы мы могли открыть какой-нибудь микроб icterus catarrhalis, то я уверен, что эти формы более тяжелых катарральных желтух, которые недавно описаны, обусловливались бы тем же самым микробом или даже, может быть, какой-либо его разновидностью».

Другая вирусная желтуха

Еще в прошлом столетии были описаны массовые заболевания желтухой после прививок против оспы. Одна такая эпидемия возникла среди фабричных рабочих, другая — в психиатрической лечебнице. В обоих случаях болели только привитые оспенной вакциной. Следующая группа наблюдений относится к привитым вакциной желтой лихорадки. Некоторые вспышки были обширными. Так, в американской армии были привиты 2,5 млн. солдат, более 51 тыс. из которых заболели желтухой. Затем появились сообщения о заболеваниях желтухой детей в Англии, получивших прививку сыворотки взрослых для предупреждения кори. А перед войной вспышка желтухи развилась в СССР после прививок против москитной лихорадки.

Несмотря на сходство послепрививочной желтухи с болезнью Боткина, между ними наблюдаются и существенные различия. Инкубационный период при болезни Боткина измеряется неделями (3—4 нед), а при гепатите после прививок месяцами (4—6 мес). В первом случае больные заразны для окружающих; в окружении больных гепатитом после прививок заражения не наблюдаются. Кроме того, оказалось, что нет перекрестного иммунитета между этими болезнями, тогда как каждая из них вызывает развитие стойкого иммунитета на всю жизнь.

Вскоре появились новые наблюдения, указывающие на механизм передачи этой второй болезни. Болезнь стали наблюдать у людей после переливания крови, плазмы и сыворотки. Появились вспышки гепатита среди больных сифилисом и диабетом после многочисленных инъекций и среди больных в санаториях после исследований крови.

Что же объединяет все эти случаи? Если говорить о прививках против желтой лихорадки, кори, москитной лихорадки, то во всех вакцинах содержится сыворотка крови человека; то же относится к переливанию крови. Если же говорить о всей группе заболеваний, то их объединяют манипуляции со шприцами и иглами. Позже выяснилось, что вирус, вызывающий эту форму болезни, очень стоек, и ничтожные его количества, попавшие в клетки, могут затем быть переданы другому человеку и вызвать заболевание.

Теперь все эти каналы заражения надежно перекрываются. Но так ли уж надежно? Заболевания этой формой гепатита все еще нередки, и каналы, по которым они распространяются, бывают иногда неожиданными. Кто мог подумать о зубоврачебных инструментах или маникюрных операциях как о возможном механизме передачи инфекции? А ведь пришлось подумать и об этом.

Гепатит А

Гепатит А вызывается небольшим по размеру вирусом. При электронной микроскопии он кажется сферой диаметром около 25 нм, но при более тщательном изучении оказывается многогранником — икосаэдром с 60 гранями. Его генетический материал — однонитчатые РНК с относительной молекулярной массой около 4 млн. Ближайшие родственники этого вируса — вирусы полиомиелита и ящура, а также многочисленные энте-ровирусы: около 60 из них выделено от человека и еще больше — от животных. Недавно было показано, что, как и у вирусов полиомиелита, у вирусов гепатита также имеются серологические разновидности (серотипы) — два или три. Чтобы доказать это исследователь, в прошлом болевший гепатитом А, в крови которого имелись антитела к этому вирусу, заразил себя через рот вирусом, полученным от больного гепатитом, заболевшего этой болезнью во второй раз. Через 7 нед ученый заболел тяжелой желтухой. От него был выделен вирус, оказавшийся серологически отличным от ранее известного вируса гепатита А, а во всех других отношениях сходный с ним. Так было установлено существование двух серо-типов (тип 1 и тип 2) вируса гепатита А, не дающих перекрестного иммунитета. Впоследствии было выяснено, что 2-й серотип встречается преимущественно в странах Центральной и Юго-Восточной Азии.

Вирусы гепатита А чрезвычайно привередливы: ими в естественных условиях болеют только человек и человекообразные обезьяны (шимпанзе и орангутаны), а также маленькая южно-американская обезьяна мармозет. Лишь недавно удалось адаптировать вирусы гепатита А к культурам тканей человека и приматов. Этим и объясняется затянувшийся до 70-х годов срок открытия вируса гепатита А, выделения его и изучения.

I Заражение гепатитом А происходит через рот, куда вирус попадает с водой, пищей или заносится грязными руками. Этот вирус чрезвычайно стоек: обычное обеззараживание воды малыми дозами хлора, убивающими бактерий, не разрушает его; для этого требуется избыточное хлорирование. Другая особенность болезни состоит в том, что больной наиболее заразен в последнюю неделю инкубационного периода и в 1-ю неделю от начала заболевания, т. е. в преджелтушном периоде или в самом начале развития желтухи. Таким образом, больной успевает заразить окружающих до госпитализации, а затем он становится менее заразным.

Этими особенностями объясняется широкое распространение гепатита А не только в развивающихся, но и в экономически развитых странах, включая СССР. Нам становится также понятным, почему гепатит А в прошлом неизбежно сопровождал войны, так как санитарные условия жизни людей — солдат и мирного населения резко ухудшаются во время войны, что способствует широкому распространению болезни.

ТКак же бороться с гепатитом (точнее, с гепатитами) А? Конечно, на первый план должны выдвигаться меры санитарного благоустройства. Снабжение населения доброкачественной питьевой водой, надежное обезвреживание нечистот, гигиена питания — все это снижает вероятность заболевания гепатитом А. Немалое значение имеет гигиеническое воспитание и соблюдение правил личной гигиены.

Гепатитом-н в мирное время болеют преимущественно дети, которые, естественно, менее склонны соблюдать правила личной гигиены (особенно дети младшего возраста). Нередко причиной вспышек является нарушение правил гигиены в дошкольных учреждениях — детских яслях и садах. В благоустроенных городах заболеваемость гепатитом А невелика. Она значительна там, где нарушаются гигиенические нормы. В недавнем прошлом у нас и в других странах Европы и Америки наблюдались крупные водные вспышки гепатита.

В настоящее время ведутся интенсивные исследования с целью получения живой вакцины для профилактики гепатита А из ослабленных вирусов. Такая вакцина позволит прививать население, преимущественно детское, там, где проводимые санитарно-гигиенические меры не дают достаточного эффекта. Но уже и сейчас, зная механизм передачи гепатита А, мы можем сделать многое для эффективной его профилактики.

Гепатит В

Гепатит В — это совершенно другая, более тяжелая, чем гепатит А, болезнь, не столь редко — со смертельным исходом, часто принимающая хроническое течение и еще чаще сопровождающаяся носительством вируса (иногда пожизненным) в крови и тканях печени-J

Болезнь другая и возбудитель другой. Генетический материал вируса гепатита В — двунитчатая ДНК, замкнутая в кольцо. Молекулярная масса ее невелика — немногим более 2 млн. На такой ДНК трудно разместить много генов, а их всего и есть три: один кодирует внутренний белок, покрывающий двойную спираль ДНК, другой определяет синтез белка оболочки, на третьем записана программа синтеза полимеразы — белка, копирующего геном вируса. Места на крохотном геноме мало, и поэтому один ген заходит в область другого — так проявляется своеобразная экономия природы.

Вторая нить двунитчатой ДНК вируса гепатита имеет дефект, пробел, составляющий до 30% ее длины, и этот пробел заполняется, когда вирус попадает в клетку. Достраивает недостающий участок нити полимераза, входящая в состав вириона. На рис. 11 показана схема вириона вируса гепатита В при электронной микроскопии.

ГВирус гепатита В еще более капризен, чем вирус гепатита А: он не размножается на зараженных им культурах тканей, а восприимчивы к нему только человек, шимпанзе и орангутань Вначале считали, что у этого вируса нет родственников. Но в конце 70-х годов были открыты сразу три сходных вируса: вирусы гепатита лесного сурка, земляной белки (оба обнаружены в Северной Америке) и пекинской утки. Все они выглядят совершенно тождественно при электронной микроскопии, а два первых вируса даже иммунологически близки к вирусу гепатита В человека. Остается загадкой, как при такой узкой приспособленности к одному биологическому виду могло произойти рассеивание их в природе — от утки до человека.

Но вернемся к вирусу гепатита В, так как ни утиный, ни сурковый, ни беличий вирусы не вызывают заболевания человека. Особенности этого вируса нерграничи-ваются сказанным. Мы уже говорили, что] гепатит В передается при различного рода вмешательствах, когда повреждаются кожные или слизистые покровы, и вирус попадает в кровь от больных или носителей. А как происходит естественное заражение? Вероятно, таким же путем. Поэтому «естественное» заражение происходит нечасто — при поцелуях, через половые органы,[

Рис. 11. Схема вириона вируса гепатита В:

1 — однонитчатый участок ДНК; 2 -двунитчатый участок ДНК; 3 — ДНК-полимераза; 4 — оболочка вируса; 5 -австралийский антиген.

В одном спортивном лагере в Норвегии бегуны начали болеть гепатитом В. Долгое время причина этих заболеваний оставалась неясной, и лишь позже обратили внимание, что спортсмены пробегали мимо колючих кустов и царапали о них ноги. Среди бегунов был носитель вируса гепатита В, он-то и явился источником их заражения. Для заражения людей оказалось достаточно ничтожных порций вируса, содержащегося в следах крови носителя, которые они получали вместе с царапинами от колючих кустов.

Любопытна история открытия носительства вируса гепатита В. Австралийский ученый Б. Бломберг, занимавшийся изучением групп крови, обнаружил у многих жителей этого континента особую разновидность крови, содержащую так называемый австралийский антиген. Вскоре, однако, выяснилось, что это не обычная группа крови, передающаяся по наследству, а свойство, приобретаемое после рождения. Оказалось, что носителями антигена часто являются пациенты закрытых медицинских учреждений, а еще позже было замечено, что этот антиген обнаруживается у лиц, получавших многочисленные инъекции. Так было выяснено, что носительство этого антигена относится к наиболее частым проявлениям инфекции, вызванной вирусом гепатита В.

Носители эти в обычных условиях мало заразны. Однако, если они являются донорами, их кровь может вызвать заражение тех, кому она будет перелита. Поэтому в системе службы переливания крови существует жесткий контроль за носительством антигена вируса гепатита В.

Поверхностный антиген вируса гепатита В при электронной микроскопии представляет собой сферические или палочкообразные частицы диаметром 22 нм. Сравнение их с вирионами позволяет заключить, что частицы антигена образованы наружной оболочкой вирионов и не имеют сердцевины, содержащей ДНК, внутренний белок и полимеразу. Это дефектные вирусные частицы, пустышки, лишенные вирусного генетического материала. Поэтому антиген сам по себе не заразен; заразны примеси полноценного вируса, содержащиеся в количестве 1 на сотни тысяч и миллионы частиц вирусного антигена, который является своего рода меткой, маркером присутствия в крови заразного вируса гепатита В,

Таким образом, в ходе заболевания, вызванного вирусом гепатита В, наряду с вирусом, образуется большое количество вирусного антигена, лишенного инфекционных свойств. Причины этого необычного феномена стали понятны лишь в последнее время. Заражение гепатитом В вызывает два вида процессов — продуктивную инфекцию и интеграцию. Продуктивная инфекция сопровождается внутриклеточным размножением вируса, вызывающим поражение клеток печени — гепатит. Этот процесс может протекать остро и закончиться выздоровлением, но может принять и хроническое течение, и тогда развивается хронический гепатит, переходящий в цирроз печени.

В общем, этот тип инфекционного процесса сходен с другими вирусными инфекциями, хотя многое еще в нем остается неясным.

Одновременно развивается интегративный процесс, суть которого в том, что ДНК вируса гепатита В встраивается в хромосомы клеток печени, становясь их составной частью. Обычно встраивание генома вируса гепатита В происходит в те участки клеточных хромосом, где гены интенсивно работают. Такие клетки, наряду с синтезом своих белков, начинают усиленно синтезировать вирусные белки, преимущественно поверхностный антиген вируса гепатита В, и этим объясняется выброс и накопление в крови громадных количеств его. Носительство антигена может продолжаться многие месяцы, годы и даж.е в течение всей жизни.

Теперь нам становятся понятными меры борьбы с гепатитом В. Это выявление носителей вируса или вирусного антигена среди доноров, тщательная стерилизация шприцев и игл, проведение массовых прививок безыгольными инъекторами, надежное обеззараживание зубоврачебных инструментов и др.

Сколько же гепатитов?

Вирусные гепатиты — одна из наиболее важных проблем инфекционной патологии. Открытие специфических маркеров гепатитов В и А и разработка высокочувствительных методов их определения позволили детально изучить возбудителей этих инфекций. В 1974 г. с помощью очень точного метода радиоиммунологического анализа показано, что в ряде случаев у больных посттрансфузи-онным гепатитом не удается выявить в крови поверхностного антигена вируса гепатита В. В дальнейших исследованиях было показано, что этот гепатит не связан с вирусами гепатита А, цитомегалии или Эпстайна-Барра. Так как диагностика данного заболевания проводится методом исключения других сходных заболеваний печени, этот гепатит получил международное название гепатит ни А, ни В.

Установлено, что от 25 до 90% случаев посттрансфу-зионного гепатита в разных странах составляет гепатит ни А, ни В. Так же как при гепатите В, переливание крови не является единственным путем передачи этой инфекции, заболевание может возникать после любых парентеральных манипуляций. В нашей стране гепатит ни А, ни В встречается у 15—20% больных сывороточным гепатитом. В литературе есть данные о групповой заболеваемости этим гепатитом в отделениях плазмафереза, гемодиализа и среди других контингентов повышенного риска. Длительность инкубационного периода при этом заболевании составляет в среднем около 10 нед, что значительно короче инкубационного периода гепатита В. Существует предположение о возможности хронического носительства инфекционного агента гепатита ни А, ни В.

Гепатит ни А, ни В по клинико-биохимическим признакам сходен с гепатитом В, однако значительно чаще протекает в безжелтушной форме. Желтушная форма болезни протекает легче, характеризуется менее выраженной интоксикацией, относительно быстрым обратным развитием болезни. Тяжелые формы и летальный исход наблюдаются крайне редко. Отмечается тесная связь гепатита ни А, ни В с развитием хронических заболеваний печени. Так, хронический гепатит отмечался у 7—46% больных острым вирусным гепатитом ни А, ни В.

Для разработки специфических методов диагностики гепатита ни А, ни В исследователи во многих странах мира пытаются выявить тест-систему (антиген — антитело) гепатита ни А, ни В. Первое сообщение о такой системе появилось в конце 1978 г.

Сообщения о выявлении системы антиген — антитело поступили из 10 стран мира. Однако их специфичность точно не доказана. Существует мнение, что некоторые из них могут определять аутоантитела или структурные компоненты печеночной клетки. Трудности определения антигена у больных гепатитом ни А, ни В можно объяснить следующими причинами: наличием нескольких агентов, связанных с этим заболеванием; присутствием большого количества иммунных комплексов, маскирующих антиген; возможной малой продукцией вируса в остром периоде болезни. В связи с этим проводятся попытки использовать высокочувствительные методы (радиоиммунологический и др.) определения маркеров гепатита ни А, ни В.