MedBookAide - путеводитель в мире медицинской литературы
Разделы сайта
Поиск
Контакты
Консультации

Жданов В. М., Ершов Ф. И. - Укрощение строптивых: рассказы о вирусах и вирусологии

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16
<<< НазадСодержаниеДальше >>>

Рис. 6. Схема размножения вирусов:

I — адсорбция; 2 — проникновение; 3 — раздевание; 4 — синтез компонентов; 5 — сборка вирионов потомства (композиция);

6 — выход дочерних вирусных частиц.

новые кислоты) происходит обычно раздельно. Клетка «нарабатывает» отдельные детали вируса, которые затем соединяются, образуя вирусные частицы. Обычно составные части будущих вирионов заготовляются в виде многих комплектов: один вирион, проникший в клетку, способен запустить синтез деталей для нескольких сот или даже тысяч дочерних вирионов. Все это сложное хозяйство требует управления, и мы еще далеко не все знаем о том, как управляются эти процессы.

Когда в зараженной клетке накопится достаточное количество «заготовок» для будущих вирусных частиц, наступает фаза «сборки деталей», или композиция. Такая самосборка характерна для многих наиболее просто организованных вирусов (полиомиелита, табачной мозаики и др.). Она была воспроизведена в опытах, в которых смешивали вирусную нуклеиновую кислоту с вирусным белком и получали вирионы табачной мозаики, не отличавшиеся от образованных естественным путем в листьях растений, зараженных этим вирусом.

Процесс самосборки происходит обычно вблизи оболочки клетки, которая принимает в нем самое непосредственное участие. В составе вирусной частицы часто обнаруживаются вещества, характерные для клетки, в которой размножается данный вирус. Например, у вируса гриппа заключительный этап формирования вирусной частицы — своеобразное обволакивание ее слоем клеточной мембраны. Нуклеотид проходит через цитоплазмати-ческую мембрану, образуя выпячивание и одновременно окружая себя внешней оболочкой, которая замыкается, и вирион отпочковывается во внешнюю среду. Образно говоря, клетки не только кормят и поят вирусы, но на прощание еще и одевают их.

Итак, мы перешли к последней фазе взаимодействия вирусов с клетками — выходу дочерних вирусных частиц. Процесс освобождения вирусного потомства в одних случаях может продолжаться несколько часов. Иногда зараженные клетки могут даже делиться и живут довольно долго, постоянно продуцируя вирус. При этом не требуется нового заражения, так как вирусные частицы переходят при делении в дочерние клетки.

Существует и другой способ выхода вируса из клеток, свойственный просто устроенным вирусам, которые проникают через бреши в наружной клеточной мембране. Клетки при этом быстро погибают, а в окружающей среде накапливаются сотни и тысячи новых вирусных частиц. Естественно, вирионы при этом лишены оболочки.

Весьма своеобразно происходит выход потомства у бактериофагов. Он сопровождается обычно быстрым растворением (лизис) бактериальных клеток под действием особого фермента, который накапливается в клетке параллельно размножению фага и приводит ее к разрушению и гибели. Под электронным микроскопом хорошо видно, как это происходит. Иногда бактерии как бы взрываются, в других случаях в середине или на одном из концов бактерии образуется отверстие, через которое вытекает ее содержимое. Из одной погибшей бактерии может освободиться до нескольких сотен новых частиц фага. Процесс размножения фагов продолжается до тех пор, пока не будут уничтожены все чувствительные к этому фагу бактерии.

Для вирусов оспы, полиомиелита, энцефалитов также характерен быстрый выход в окружающую среду. Многие вирусы человека и животных (герпеса, свинки, реовиру-сы) выходят из клетки по мере созревания. До момента гибели клеток они успевают проделать несколько циклов размножения, постепенно истощая синтетические ресурсы клеток и вызывая их разрушение.

В отдельных случаях вирусы могут накапливаться внутри клеток, образуя кристаллоподобные скопления (вирус бешенства, аденовирусы и др.), которые называют тельцами включений (рис. 7). При гриппе, бешенстве, оспе такие тельца обнаруживают в цитоплазме клеток, при весенне-летнем энцефалите, желтой лихорадке, герпесе и полиомиелите — в ядре; при некоторых

Рис. 7. Схема размножения аденовирусов в живой клетке:

1, 2, 3 — формирование дочерних вирионов в ядре клетки; 4 — внутриядерное скопление вирионов в виде кристаллов; 5 — переход дочерних вирионов из ядра в цитоплазму; 6 — скопление вирионов в цитоплазме; 7 — выход вирионов из клетки.

инфекциях (корь) тельца включений находят и в ядре, и в цитоплазме. В подавляющем большинстве случаев они представляют собой скопление или колонии вирусов.

Высокая специфичность внутриклеточных включений при вирусных болезнях позволяет использовать этот признак для диагностики. Например, обнаружение в нервных клетках головного мозга цитоплазматических включений (так называемые тельца Негри) является основным доказательством заболевания бешенством, а наличие специфических образований круглой или овальной формы (так называемые тельца Гуарниери) в эпителиальных клетках указывает на заболевание оспой. Включения описаны также при энцефалите, детском спиналь-ном параличе, ящуре и других болезнях. Вирусы растений образуют очень своеобразные включения кристаллической формы.

Как видим, размножение вирусов происходит особым, ни с чем не сравнимым, способом: сначала вирусные частицы проникают внутрь клеток, и освобождаются вирусные нуклеиновые кислоты, затем заготавливаются детали будущих вирусных частиц; заканчивается размножение сборкой новых вирусных частиц и выходом их в окружающую среду. Выпадение любого из указанных этапов приводит к нарушению нормального цикла и влечет за собой либо полное подавление размножения вирусов, либо появление неполноценного потомства.

Поразительно, как вирусы, которые в десятки и даже сотни раз меньше клеток, умело и уверенно распоряжаются хозяйством клетки. Для построения себе подобных они используют материалы и энергию клеток. Размножаясь, они быстро истощают запасы клетки и глубоко, часто необратимо, нарушают обмен веществ, что в конечном счете является причиной гибели клеток.

Глава 6 Единоборство, или кто кого?

(кое-что о формах взаимодействия вирусов с клетками — острые, хронические, дремлющие и медленные инфекции)

Отношения вирусов с клетками сложны и многообразны. В одних случаях быстро развивается болезнь, которая закономерно заканчивается гибелью клеток, в других — вирус, проникший внутрь клетки, может длительное время не проявлять своего вредоносного действия. Первый тип взаимодействия называется литической, явной, или острой, инфекцией, второй — латентной, или маскированной. В первом случае болезнь протекает быстро, при втором наблюдается ее длительное хроническое течение. Клетки при этом сохраняют внешне здоровый вид, и поэтому такое заболевание трудно распознать. Между этими двумя крайними видами взаимодействия вирусов с клетками существует множество переходных форм.

При острой инфекции вскоре после контакта с вирусами начинается разрушение клеток: они сморщиваются и округляются. Постепенно не остается ни одной живой клетки, и на месте цветущей культуры можно обнаружить лишь бесформенные остатки погибших клеток. Этот процесс напоминает острую инфекционную болезнь со смертельным исходом. Такую картину могут вызвать вирусы оспы, полиомиелита, ящура и др.

При латентной инфекции вирусы могут оставаться в клетке неопределенно долгое время, не оказывая характерного болезнетворного действия. Больше того, они могут передаваться потомству этой клетки и переходить из поколения в поколение. Латентные вирусные инфекции встречаются в природе чаще, чем острые.

У человека и животных они наблюдаются при таких заболеваниях, как герпес, энцефаломиелит, грипп, гепатиты и, возможно, опухоли. Вирусы, вызывающие эти заболевания, могут очень долго (иногда всю жизнь) оставаться в организме, не обнаруживая своего присутствия.

Один из предполагаемых механизмов столь длительного сохранения — интеграция или встраивание генетического материала вирусов и клеток, что доказано для некоторых РНК- и ДНК-содержащих вирусов. Для таких случаев предложен термин «интегративные болезни». При ослаблении организма в результате неблагоприятных воздействий (охлаждение, длительное воздействие солнечных лучей, рентгеновских лучей, стрессы) вирусы могут активизироваться и проявлять свое болезнетворное действие. Под влиянием перечисленных провоцирующих факторов скрытая бессимптомная вирусная инфекция переходит в явное заболевание.

Естественно, реакция организма на внедрение непрошенных пришельцев зависит от многих причин. Здесь иколичество заражающего вируса, и йуть его проникновения (так называемые ворота инфекции), и/состояние защитных сил организма и многое другое. В зависимости от этого результат встречи с вирусами может быть очень различным. В качестве примера упомянем прежде всего вирусы группы герпеса. Вирус 1-го типа вызывает местные поражения кожи, слизистых оболочек и глаз, вирус 2-го типа поражает половые органы. Эти болезни имеют упорный рецидивирующий характер и могут многократно повторяться после более или менее длительных перерывов. К этой же группе относятся вирусы, вызывающие опоясывающий лишай, инфекционный мононуклеоз и цитомегалию. Предполагается, что эти вирусы, особенно последний, повреждают иммунную систему организма и тем самым делают его плохо защищенным от других инфекций.

Из других вирусных инфекций, склонных к длительному бессимптомному пребыванию в организме, назовем гепатит В. При этом заболевании часто наблюдается так называемое здоровое вирусоносительство, опасное не столько для носителя, сколько для окружающих. К сожалению, таких «владельцев» у вируса гепатита очень много. По предварительным подсчетам, число их на нашей планете достигает около 200 млн. Они-то и поддерживают постоянно высокий уровень этого тяжелого заболевания.

Медленные вирусные инфекции

Так называемые медленные вирусы вызывают поражения головного мозга. Подострый склерозирующий панэнцефалит, прогрессирующий краснушный панэнцефалит — дело уже известных вам вирусов кори и краснухи. Эти болезни встречаются нечасто, но, как правило, протекают очень тяжело и заканчиваются фатально. Еще реже наблюдается прогрессирующая многофокусная лейкоэнцефалопатия, за которую ответственны два вируса — полиомы и обезьяний вакуолизирующий вирус 40 (ОВ40). Третий представитель этой группы — вирус папилломы — вызывает обычные бородавки. Из названий вирусов папилломы, полиомы и вакуолизирующего составлено название всей группы вирусов папова.

Из других медленно прогрессирующих вирусных поражений головного мозга упомянем болезнь Крейтцфель-дта- Якоба, сопровождающуюся снижением интеллекта, развитием парезов и параличей, затем комой, приводящей к смерти. К счастью, число таких больных невелико, приблизительно 1 на миллион. Близкая по клинической картине болезнь, называемая куру, была обнаружена на Новой Гвинее у сравнительно немногочисленной народности форе. Болезнь, как оказалось, связана с ритуальным каннибализмом — поеданием мозгов родственников, умерших от куру. Наибольшей опасности заразиться были подвержены женщины и дети, принимавшие самое непосредственное участие в извлечении, приготовлении и поедании заразных мозгов. Вирус, по-видимому, проникал через порезы и расчесы кожи. Запрещение каннибализма, которого добился один из пионеров изучения куру американский вирусолог К. Гай-душек, привело практически к ликвидации этого смертельного заболевания.

Вирусы и рак

Из всех известных способов сосуществования вирусов и клеток наиболее загадочным представляется вариант, при котором генетический материал вирусов объединяется с генетическим материалом клетки, что приводит к так называемой интеграции геномов. В результате вирус становится как бы нормальным компонентом клетки, передаваясь при делении из поколения в поколение.

Первоначально процесс интеграции был детально изучен на модели бактериофагов (вирусов бактерий). Давно

Рис. 8. Явление лизогении: 1 — нормальная бактериальная клетка; 2 — клетка, зараженная фагом; 3 — лизогенная бактерия, содержащая профаг; 4 — деление лизогенных бактерий; 5 — освобождение от профага; .6 —индукция размножения фагов, 7 — гибель бактерий с выходом фагового потомства.

известны бактерии, способные образовывать фаг без заражения, как бы самопроизвольно. Свойство производить фаг они передают потомству. Фаг, полученный из этих, так называемых лизогенных, бактерий называют умеренным. Если заразить свежие чувствительные бактерии, то размножения фага и гибели микроорганизмов не происходит — фаг как бы переходит в неинфекционную форму. Бактерии продолжают хорошо расти на питательных средах, имеют обычную морфологию и отличаются от незараженных только тем, что приобретают устойчивость к повторному заражению. Они передают фаг потомству, у которого разрушается и погибает только ничтожно малая часть (1 на 10 тыс.) дочерних клеток. Создается впечатление, что в этом случае в борьбе с фагом победила бактерия. На самом деле это не так. Когда лизо-генные бактерии попадают в неблагоприятные условия, например подвергаются облучению ультрафиолетовыми или рентгеновскими лучами или воздействию сильных окислителей, фаги активизируются и переходят в первоначальную форму. Большинство клеток при этом распадается и начинает продуцировать фаги как при обычной острой инфекции. Это явление называется индукцией, а факторы, ее вызывающие, — индуцирующими факторами (рис. 8).

Явление лизогении исследовали во многих лабораториях мира. Был накоплен большой экспериментальный материал, показывающий, что умеренные фаги существуют внутри бактерий в виде так называемых профагов, представляющих собой объединение (интеграцию) ДНК-фагов с хромосомами бактерий. Профаг синхронно размножается вместе с клеткой и представляет с ней как бы единое целое. Являясь своеобразной субъединицей клетки, профаги в то же время выполняют свою собственную функцию — они несут генетическую информацию, необходимую для синтеза полноценных частиц данного типа фага. Это свойство профага реализуется как только бактерии попадают в неблагоприятные условия: индуцирующие факторы нарушают связи между хромосомой бактерии и профагом, активизируют его. Лизогения широко распространена в природе. У некоторых бактерий (стафилококки, возбудители брюшного тифа) почти каждый представитель является лизогенным.

Нечто подобное обнаружено и у вирусов животных, главным образом у возбудителей злокачественных заболеваний. В настоящее время известно около 40 вирусов, вызывающих лейкозы, рак и саркому у хладнокровных (лягушки), пресмыкающихся (змеи), птиц (куры) и млекопитающих (мыши, крысы, хомяки, обезьяны). При введении таких вирусов здоровым животным закономерно наблюдается развитие злокачественного процесса. Что касается человека, то здесь дело обстоит много сложнее. Основная трудность работы с вирусами — кандидатами на роль возбудителей рака и лейкоза человека состоит в том, что подобрать подходящее лабораторное животное обычно не удается.

Советский вирусолог Л. А. Зильбер в 1948—1949 гг. разработал вирусогенетическую теорию происхождения рака. Предполагается, что нуклеиновая кислота вирусов объединяется (интегрируется) с наследственным аппаратом (ДНК) клетки, как в описанном выше случае с бактериофагами. Такое внедрение не проходит без последствий: клетка приобретает новые свойства, одно из которых — способность к ускоренному размножению. Так возникает очаг молодых, быстро делящихся клеток (предрак), приобретающих способность к безудержному росту, в результате чего образуется опухоль.

Онкогенные вирусы малоактивны. Они не способны разрушать клетку, но могут вызвать в ней наследственные изменения, причем опухолевые клетки как будто бы больше не нуждаются в вирусах. Действительно, в уже возникших опухолях вирусы часто не обнаруживаются. Это позволило предположить, что вирусы в развитии опухоли играют как бы роль спички и могут не принимать участия в возникшем пожаре.

Очень важные открытия, касающиеся механизма возникновения рака, были сделаны сравнительно недавно. Ранее было замечено, что после заражения клеток онко-генными вирусами наблюдается два необычных явления. Зараженные клетки, как правило, сохраняют нормальный вид, и никаких признаков болезни обнаружить не удается. При этом вирусы в клетках словно исчезают В составе онкогенных РНК-содержащих вирусов обнаружен специальный фермент — обратная транскриптаза, осуществляющая синтез ДНК-копий на РНК-матрицах. После возникновения ДНК-копий они объединяются с ДНК клеток и передаются их потомству. Эти так называемые провирусы можно обнаружить в составе ДНК клеток животных, зараженных опухолевыми вирусами. По-видимому, они должны быть и в организме человека.

Итак, в случае интеграции «секретная служба» вирусов маскируется и может долгое время ничем себя не проявлять. При более внимательном изучении оказывается все же, что присутствие вирусов можно обнаружить по появлению новых антигенов на поверхности клеток (так называемые поверхностные антигены). Клетки, содержащие в своем составе онкогенные вирусы, трансформируются, приобретают способность к безудержному росту, что является чуть ли не первым признаком злокачественности. Предполагается, что трансформацию вызывает специальный белок, который закодирован в геноме вируса. Беспорядочное деление приводит к образованию очагов, или фокусов, трансформации. Если это происходит в организме, возникает предрак. Появление на клеточных мембранах поверхностных опухолевых антигенов делает их «чужими» для организма, и они начинают распознаваться иммунной системой как мишень.

Почему же развиваются опухоли? Здесь мы вступаем в область предположений и догадок. Известно, что опухоли чаще возникают у пожилых людей, когда иммунная система становится менее активной. Возможно, скорость деления трансформированных клеток, которая носит безудержный характер, обгоняет иммунный ответ. Возможно, наконец, и этому есть много доказательств, что онкогенные трансформирующие вирусы подавляют иммунную систему или, выражаясь научным языком, обладают иммуносупрессорным действием. В некоторых случаях иммуносупрессию вызывают сопутствующие вирусные заболевания или даже лекарства, которые дают больным, например при пересадке (трансплантации), чтобы подавить грозную реакцию отторжения пересаженного органа или ткани.

Дальнейшее изучение опухолеродных вирусов позволило выявить в их составе онкогены — раковые гены, вследствие деятельности которых нормальные клетки превращаются (трансформируются) в опухолевые. Они могут быть двоякого рода. Одни из них являются обязательной составной частью генетического аппарата вирусов, и об их происхождении можно лишь строить догадки. Помимо трансформирующего действия на клетки, эти гены выполняют функции, необходимые для размножения самих вирусов. Онкогены такого рода имеют ДНК-содержащие опухолеродные вирусы, входящие в семейства вирусов оспы, герпеса, аденовирусов и паповавирусов.

Другие онкогены, характерные для РНК-содержащих опухолеродных вирусов, не нужны для размножения вирусов, более того — они нередко делают их дефектными, неспособными к размножению без вируса-помощника. Эти онкогены имеют клеточное происхождение (и в нормальной клетке имеются гены, сходные с вирусными онкогенами), вследствие чего их нередко называют протоонкогенами. Мы уже упоминали о том, что геном онкогенных вирусов входит в состав клеточного генома (интегрирует с ним), более того—интеграция является обязательной стадией размножения опухолеродных РНК-содержащих вирусов (онковирусов). В ходе репликации (размножения) геном онковируса может захватывать близлежащие клеточные гены, которые становятся вирусными онкогенами.

Аналогичные процессы могут происходить и без участия вирусов, роль которых выполняют блуждающие («прыгающие») гены, или транспозоны, имеющиеся в нормальных клетках. Эти гены в отличие от обычных могут перемещаться в разные места генома. Их важной особенностью является наличие особых структур, так называемых промоторов, стимулирующих транскрипцию соседних с ними генов. При перемещении они могут захватывать соседние гены и перемещать их в другие участки генома. Таким образом, транспозоны могут либо переносить клеточные гены в необычные для них места, либо с помощью промоторов заставлять функционировать «молчащие» гены. Если эти гены играют важную роль в нормальной жизнедеятельности клетки

<<< НазадСодержаниеДальше >>>

medbookaide.ru