Чучалин А. Г. - Бронхиальная астма

Известно, что регуляция тонуса гладкой мускулатуры бронхиального дерева осуществляется автономной нервной системой: парасимпатической и симпатической. Большое значение имеют циркулирующие медиаторы, в том числе простагландины.

Астма и простагландины. Роль простагландинов в функционировании дыхательной системы стала активно исследоваться после того, как Main (1964) установил их влияние на тонус гладких мышц трахеи. Вскоре было показано, что PGE2 вызывает дилатацию бронхов, a PGF2a оказывает бронхоконстрикторное действие. В течение последнего десятилетия, когда нереспираторные функции легких изучаются особенно многопланово, пристальное внимание было уделено роли простагландинов в метаболической функции и их влиянию на вентиляционно-перфузион-ные отношения. Содержание той или иной серии простагландинов зависит от анатомического участка бронхолегочного аппарата. Так, PGE2 присутствует в повышенной концентрации в стенке трахеи, бронхов и в меньшей степени в самой легочной ткани, PGF2ll в низкой концентрации в стенках бронхов и в повышенной — в легочной паренхиме. Подобное разделение играет определенную роль. PGE2 в большей степени влияет на бронхиальную проходимость, в то время как PGF2o на пер-фузионные процессы.

Легочная ткань дифференцирована в своем ответе на вид простагландинов и место их синтеза. Простагландины, которые были синтезированы в почках, кишечнике, матке и других органах и стали свободно циркулирующими биологическими веществами, инактивируются при прохождении малого круга кровообращения. При этом степень инактивации в здоровом легком превышает 95% и снижается при воспалительных процессах. Биологический процесс инактивации циркулирующих простагландинов не совсем ясен. Легочная ткань, как, впрочем, и другие ткани организма, захватывает небольшой процент циркулирующих простагландинов, поэтому сомнительно влияние клеточных дегидрогеназ и редуктазы в этой функции легких.

Вместе с тем органы дыхания являются местом активного синтеза PGE2 и PGF2a. Место синтеза простагландинов в легочной ткани, механизмы их высвобождения и транспорта продолжают исследоваться. Возможно, простагландины синтезируются в мембранах клеток, на уровень синтеза влияет повышение активности микросомальной функции. Повышенный синтез простагландинов происходит при участии АТФ. Механизм высвобождения простагландинов предположительно происходит за счет активации синтеза простагландинов; ингибирования систем ферментов, контролирующих кинетику простагландинов; нарушения сопряжения в ферментных системах, ответственных за синтез и инактивацию простагландинов; изменения функциональной активности клеток, синтезирующих простагландины.

В легких простагландины метаболизируются в 15-кетопростаглан-дины при участии фермента 15-гидроксипростагландин-дегидрогеназы. Под действием 13,14-редуктазы образуются 13,14-дегидропростаглан-дины из 15-кето-13,14-дегидропростагландинов. Дегидрогеназа и редук-таза проявляют одинаковую активность как к PGE2, так и к PGF2a. В отношении других простагландинов легочная ткань не проявляет такой высокой метаболической активности. Так, в частности, в неизмененном виде проходят малый круг кровообращения циркулирующие PGA.

Изменение активности простагландинов наблюдается при многих патологических процессах. Динамические сдвиги отмечены при гипо-ксических состояниях. На моделях с использованием легких животных проводилось исследование уровня простагландинов в оттекающей жи кости. Концентрация простагландинов изменялась соответственно степе ни экспериментально созданной гипоксии. Добавление в перфузат леп кого индометацина ингибировало выход простагландинов. С помощьм идентификации простагландинов выявлено преимущественное повышени! концентрации PGE2 и PGF2a. При этом PGF2a оказался в больше! концентрации.

Характер изменений простагландинов лежит в основе интерпретаций бронхоспастических явлений при гипоксических состояниях. При рас-] ширении исследований по этому вопросу обнаружено, что при таких острых состояниях, как тромбоэмболия в системе малого круга крово-] обращения, степень бронхоспастической реакции не всегда определяется массивностью тромбоэмболии. Это несоответствие можно объяснить] высвобождением разного количества PGF2a, вызывающего эту реакцию. Патохимические изменения и, в частности, характер обмена простагландинов могут объяснить некоторые клинические проявления.

Изменения обмена простагландинов стали определять и при бактериальных воспалительных процессах в легочной ткани. Важно также признать изменяющуюся метаболическую функцию легких как в плане синтеза клеточных гормонов, так и их функциональной способности инактивировать циркулирующие по малому кругу кровообращения про- j стагландины.

Исследование роли простагландинов при бронхиальной астме относится к одному из наиболее интересных современных вопросов. Это связано, с одной стороны, с теми функциональными возможностями, которые определяются участием простагландинов; с другой — возможностью корригировать те нарушенные формы обмена простагландинов, которые приводят к развитию бронхиальной астмы. Повышенный интерес к простагландинам обусловлен также стремлением получить возможность их непосредственного применения в клинике, рассматривать их как своеобразную резервную терапию в тех случаях, когда бронходилатирующие средства (симпатомиметики и производные метил-ксантина) теряют свою активность у больных.

В экспериментальных работах было показано, что PGF, введенный животному внутривенно, вызывает расстройство дыхания по обструк-тивному типу. На модели изолированной гладкой мышцы трахеи было обнаружено бронходилатирующее действие PGE. Контрактура мышц трахеи и бронхов, вызванная ацетилхолином, ингибировалась PGE. Аналогичные данные были получены с гистамином и медленно реагирующей субстанцией анафилаксии (МРС-А).

При сравнительном исследовании различных серий простагландинов и их влияния на тонус гладкой мускулатуры бронхов были получены данные по дифференцированному действию простагландинов. Бронхокон-стрикторный эффект наблюдался при использовании PGF2a. При этом ингибиторы ацетилхолина, гистамина и МРС-А не предотвращали действия PGF2a. Уже к началу 70-х годов было показано, что простагланди-ны способны предотвращать эффекты, вызванные медиаторами аллергических реакций, в то же время ингибиторы медиаторов не оказывали существенного влияния на биологическую активность простагландинов. Бронходилатирующее (PGE2) или бронхоконстрикторное (PGF2a) действие достигалось при ингаляционном способе введения.

Важным этапом явилась сравнительная характеристика бронходила-тирующего эффекта изопреналина и PGE2. У морских свинок при внутривенном введении изопреналин оказывает более выраженное брон-хорасширяющее действие. Однако при ингаляционном способе введения отмечено преимущество PGE2 перед изопреналином. Установлено, что .

PGE как бронходилататор в 100 раз превышает активность изопрена-2 При этом оба вещества не оказывают заметного влияния друг на ДРУга-

Экспериментальные исследования позволили подтвердить, что простагландины играют важную роль в формировании тонуса гладкой мускулатуры бронхов. PGE2 оказались более активными, чем симпатомиметики и ингибиторы фосфодиэстеразы.

После получения этих результатов были начаты исследования в клинике у человека. Бронхи человека оказались в 800 раз чувствительнее к действию простагландина, чем к гистамину. Ингаляционные тесты с PGF2a вызывали бронхоспастические реакции только у лиц, страдавших бронхиальной астмой. В группе здоровых лиц PGF2a, введенный ингаляционным способом, бронхоконстрикторного эффекта не давал. При исследовании простагландинов у людей, болеющих бронхиальной астмой, выявлен ряд закономерностей. Концентрация в крови PGE2 и PGF2a повышалась при обострении бронхиальной астмы. Установлена коррелятивная связь между повышением концентрации простагландинов в крови и клинической выраженностью обострения заболевания. Наибольшие изменения были отмечены при астматическом состоянии. Характер этих изменений достаточно подвижен и быстро .возвращается к нормальному уровню с улучшением состояния больных.

Повышение уровня простагландинов регистрировалось при проведении ингаляционных провокационных тестов с аллергенами. Аллергический бронхоспазм сопровождался повышением в сыворотке крови уровня PGF2a. Было обращено внимание на важность исследования коэффициента PGE2/PGF2a; у больных бронхиальной астмой он уменьшается из-за повышения уровня PGF2a.

Следующим важным этапом явилось исследование влияния простагландинов на функцию внешнего дыхания. Оказалось, что бронхоконстрикторное действие PGF2a можно прервать ингаляцией PGE2. Каждый из простагландинов вызывал двухфазную реакцию. PGF2a в первую фазу вызывал выраженную бронхоконстрикцию, во вторую — брон-ходилатацию. По степени выраженности преобладала бронхоконстрик-торная реакция. Такая же последовательность в обратном порядке установлена при исследовании PGE2. Первая фаза характеризовалась выраженным бронходилатирующим действием, которое сменялось непродолжительной и невыраженной фазой бронхоконстрикции. К ингаляционному действию простагландинов бронхи человека оказались гораздо чувствительнее, чем к известным медиаторам аллергических реакций. Так, бронхоконстрикторное действие PGF2a в 8 раз превосходит действие гистамина. В то же время PGE2 значительно превышает по бронходила-тирующему действию симпатомиметики.

Клиническое изучение простагландинов у больных бронхиальной астмой показало, что PGE2, введенный ингаляционным путем, значительно улучшает бронхиальную проходимость. Однако сразу же были отмечены и побочные реакции. Ингаляция простагландина вызывала удушливый кашель, который продолжался около 10—15 мин. Общая продолжительность бронходилатации, вызванная простагландином, составила 45 мин. Таким образом, хотя бронходилатирующий эффект значителен, но он непродолжителен и удушливый кашель столь выражен, что некоторые больные отказались от повторных ингаляций PGE2 . Ингаляции PGF2a используют для получения бронхиального секрета и исследования мокроты в тех случаях, когда другими способами (за исключением бронхоскопии) не удается получить бронхиальный секрет у больных.

Большой интерес представляет сравнительная оценка PGE, и PGE2 У больных бронхиальной астмой и хроническим бронхитом, а также у здоровых лиц. Установлено, что бронходилатирующее действие PGE2 несра! ненно выше, чем у PGE|. У больных астмой PGE2 является самым активны! бронходилататором. При хронических обструктивных бронхитах прост гландины выраженного дилатирующего действия не вызывают.

В экспериментальных условиях удалось показать, что PGE, являете также активным бронходилататором, но у человека в стенке бронхов и легочной паренхиме найти PGE, не удалось.

Относительная неудача в клинической апробации PGE, и PGE побудила к поиску синтетических простагландинов, у которых был б( сохранен бронходилатирующий эффект естественных простагландинов, н< устранены такие побочные реакции, как головная боль, удушливый кашель В эксперименте на животных синтетический простагландин—11-дезо ксипростагландин (11-ДПГ), близкий по структуре к PGE,, не оказыва; выраженного бронходилатирующего действия. В последующем был апро бирован близкий по структуре синтетический простагландин — 15-метил простагландин Е, (доксапрост). Он оказался в 70 раз активнее 11-ДПГ t бронходилатация по времени продолжалась дольше. Высказано теоретиче ское предположение, что изомер доксапроста будет обладать высока эффектом бронходилатации.

Исследовалось также действие простагландинов серий А и В на тонус гладкой мускулатуры бронхов. Установлено, что PGA,, PGA2, PGB, и PGB2 обладают свойствами бронхоконстрикторов. Особенно выраженная бронхо-констрикция, превышающая действие PGF2a, наблюдалась под влиянием PGB2. Легочная ткань проявляет метаболическую индифферентность к циркулирующим простагландинам серий А и В.

Таким образом, большинство известных простагландинов у человека оказывает бронхоконстрикторное действие разной выраженности и лишь PGE вызывают расслабление гладкой мышцы бронхов.

Регуляция синтеза простагландинов может осуществляться с помощью ингибиторов. Многие авторы подчеркивают, что эффективным ингибитором синтеза простагландинов является группа НСПП. По своей ингибирующей активности эти препараты распределяются следующим образом: мефенамовая кислота, индометацин, р-бифени-линацетиловая кислота, фенилбутазон, ацетилсалициловая кислота. Однако наибольшей активностью по отношению к легочной ткани обладает индометацин. Каждый орган имеет определенный порог чувствительности к группе НСПП. Механизм ингибирующего действия связан с прямым влиянием на синтез простагландинов.

Угнетение синтеза простагландинов под влиянием НСПП может, вызывать дисбаланс с увеличением активности простагландинов с бронхоконстрикторным действием. Известно, что у больных астмой коэффициент PGE2/PGF2a уменьшается вследствие повышения активности PGF2(J, т. е. простагландина с бронхоконстрикторным действием. Большинство авторов, исследовавших обмен простагландинов, отмечают ингибирующее влияние ацетилсалициловой кислоты и близких препаратов на уровень PGE2 и PGF2a. Однако имеются сообщения и друтого характера [Апульцина И. Д., 1980]. Под действием НСПП повышается концентрация PGF2a у больных с ас-пириновой триадой, в то время как при других формах бронхиальной астмы действительно наблюдается ингибирующее влияние. Извращенная реакция на НСПП является отличительной чертой больных аспириновой триадой.

В последние годы стала разрабатываться новая концепция о том, что НСПП блокируют циклоокси-геназный путь метаболизма арахидоновой кислоты и тем самым увеличивают вероятность липоксигеназного пути. В процессе липоксигеназного пути метаболизма арахидоновой кислоты повышается концентрация лейкотриена С и D. Лейкотриены являются химическим субстратом МРС-А. Таким образом, НСПП могут приводить к тому, что из тучных клеток и макрофагов высвобождаются лей-котриены С и D, хемотаксические субстанции, производные eicosatetraenoic acid. В профилактике астматической триады авторы большое значение придают инталу, как средству, стабилизирующему мембрану тучных клеток.

Однако имеются и другие данные о роли липоксигеназного пути метаболизма арахидоновой кислоты. Беноксапрофен — новый противовоспалительный препарат, способный селективно ингибировать липоксигеназу, не обладает защитными свойствами при аспириновой астме, поэтому под сомнение ставится роль липоксигеназного шунта в механизме аспириновой триады.

Таким образом, патогенез аспириновой триады остается неясным и продолжает активно исследоваться.

Метеорологические факторы. Лица, страдающие бронхиальной астмой, чувствительны к колебаниям погоды. Метеорологические факторы нередко служат причиной обострения бронхиальной астмы. Особенно плохо переносится больными ветреная холодная погода. Многие из них не могут находиться на открытом воздухе, но и в помещении некоторые больные сохраняют повышенную чувствительность к резкой перемене погоды (приближающаяся гроза, резкий температурный переход, изменения атмосферного давления, влажности). Этим можно объяснить тот факт, что они себя лучше чувствуют в местах со стабильным микроклиматом. Отмечено улучшение состояния больных при спуске в шахту или подъеме на высоту. Некоторые больные в летний период стремятся провести отпуск в южных районах страны, у них часто наблюдтс обострение астмы, связанное с периодом адаптации на юге, и обострение в период реадаптации после возвращения в места постоянного жительства. Особенно неблагоприятно сказывается нахождение на юге до теплых осенних месяцев и возвращение в северные города, когда погода уже неустойчива. \/

К неблагоприятным факторам окружающей среды относятся повышение концентрации взвешенных частиц в воздухе, загазованность, особенно в больших городах. Это значительно усугубляет состояние больных бронхиальной астмой. В литературе есть описание последствий резкого повышения загрязнения воздушной среды города. Так, в Новом Орлеане выделили «астматические эпидемические дни». Обострение астмы наступает практически у 90% больных бронхиальной астмой. К небла- ' гоприятным факторам погоды относят также смог, туманы.

Профессиональные факторы. В некоторых случаях развитие и прогрессирование бронхиальной астмы связано с вредными факторами на производстве. Так, были описаны профессиональные формы болезни, например у мехов-' щиков (урсоловая астма). В настоящее время известно большое число веществ, способных приводить к развитию профессиональной астмы. Особенно велика заболеваемость на производствах, где хромируют металлические изделия, работают с ванадием и платиной, красками, тканями (шерсть и лен). Опасным остается производство пластмасс, детергентов, лекарственных препаратов, особенно антибиотиков, нейролептиков, гормональных препаратов. Вспышки бронхиальной астмы стали описывать среди жителей сельских мест при использовании ядохимикатов. Так, при дефолиации хлопка наблюдаются токсические бронхиты и обострение бронхиальной астмы.

Патогенез профессиональной астмы может быть различным. В некоторых случаях обнаруживается высокий уровень IgE и можно предполагать иммунологический механизм. В других случаях более вероятно предположение о прямом раздражающем действии вредных веществ на дыхательные пути с освобождением медиаторов астмы.

Диагностика профессиональной астмы представляет определенные трудности, поскольку данные анамнеза следует подтвердить объективными тестами, а лабораторная диагностика профессиональной астмы еще несовер-i шенна. Возникают сложности и с определением трудового прогноза у такого рода лиц.

Инфекция. У многих больных независимо от формы и природы бронхиальной астмы инфекция может быть причиной обострения. Кроме того, значительная частота инфекционных заболеваний дыхательного тракта у больных бронхиальной астмой наводит на мысль о несовершенном иммунитете. У части больных повторные вирусные и бактериальные воспалительные заболевания дыхательных путей предшествуют становлению астмы. У других больных рецидивирующая инфекция дыхательных путей присоединяется позже и отягощает течение астмы. В настоящее время подчеркивается роль вирусов гриппа, парагриппа, риновируса и т. д. в развитии астмы.

Механизм развития астмы под воздействием инфекции остается неясным. Предполагается возможность бактериальной аллергии или других иммунных нарушений. Имеются данные о том, что вирусы способны вызывать дисбаланс адренергических и холинергических рецепторов и тем самым уже способствовать возникновению бронхиальной астмы.

Физическое усилие. Увеличение степени бронхиальной обструкции после физической нагрузки можно наблюдать почти у всех больных астмой, но у некоторых из них этот провоцирующий фактор становится доминирующим.

Ответ на физическую нагрузку у больных бронхиальной астмой имеет несколько фаз. Начальная и непродолжительная бронходилатация, начиная с конца 4-й минуты, сменяется увеличением сопротивления в дыхательных путях, что подтверждается снижением индекса Тиф-фно более чем на 10%. Этот индекс продолжает прогрессивно снижаться даже после прекращения физической нагрузки. В последующие 20—40 мин сохраняются признаки незначительной бронхиальной обструкции.

Помимо нарушения бронхиальной проходимости, что устанавливается по снижению индекса Тиффно, наблюдаются изменения остаточного объема легких: увеличиваются функциональная остаточная емкость легких и так называемый объем закрытия, который определяет процесс спадения бронхов раньше, чем будет достигнут уровень максимального выдоха.

При исследовании кривой поток — объем обнаружено, что изменения происходят на всех уровнях, часто наблюдается «воздушная ловушка» за счет дискинезии трахеи, в более тяжелых случаях вплоть до развития экспираторного стеноза трахеи. Однако, как правило, эти изменения имеют функциональный характер и регрессируют при успешном лечении основного заболевания.