Чучалин А. Г. - Бронхиальная астма

Механизм действия их сложен. Они не дают прямого антигистаминного эффекта, более того, они могут стимулировать секрецию хлористоводородной (соляной) кислоты. Антигистаминные средства приводят даже к кратковременному повышению концентрации гистамина. Это повышение происходит вследствие активации либераторов гистамина. Однако этот процесс стимулирует и нейтрализующую, антигистаминную защиту, на что в основном и рассчитано действие большинства антигистаминных препаратов. Становится понятной целесообразность назначения антигистаминных препаратов двух, иногда трех групп с тем, чтобы нивелировать фазу высвобождения гистамина и стимулировать антигистаминный эффект.

В понимании действия антигистаминных препаратов следует также учитывать 2 типа рецепторов — Н, и Н2, через которые опосредуется действие как медиатора, так и его антагонистов. Через Ht-рецепторы осуществляется действие гистамина на гладкую мускулатуру, повышается проницаемость капилляров. Эти эффекты снижаются классическими антигистаминными препаратами. Повышенная активность Н2-рецепторов сопровождается увеличивающейся концентрацией хлористоводородной кислоты. Бло-каторы Н2-рецепторов — цилестазин, метилеамид, буриле-амид, циметидин не обладают антиаллергической активностью, поэтому при лечении бронхиальной астмы не нашли применения. Эта группа лекарственных средств может быть использована при сочетании бронхиальной астмы и язвенной болезни с целью снижения секреции хлористоводородной кислоты.

Применение антигистаминных препаратов при лечении больных бронхиальной астмой следует проводить дифференцированно. Значительный эффект достигается при лечении поллинозов, острого приступа аллергического ринита, атопической бронхиальной астмы. Они успешно используются у больных с крапивницей, ангионевротичес-ким отеком, абсолютно показано назначение антигистаминных препаратов в период выведения больных из анафилактического шока.

'При инфекционной форме бронхиальной астмы анти-гистаминные средства неэффективны. Иногда их используют в качестве седативных, снотворных средств./

Из побочных эффектов описаны аллергические реакции на прием этой группы препаратов. В ряде случаев седативное влияние так велико, что нарушает активную деятельность человека в течение суток и более. Седативный эффект особенно характерен для препаратов второй и четвертой групп. Отмечены также симптомы раздражения желудочно-кишечного тракта, понижение аппетита, боли в области печени.

Антисеротониновые препараты. Серотонин обладает разнообразными фармакологическими свойствами. Он оказывает прямое влияние на респираторные хеморецепторы, вызывая глубокое апноэ с последующей частой одышкой. Одышка, имеющая приступообразный характер, появляется при карциноидном синдроме. При бронхиальной астме выделяют серотониновый тип болезни. В крови определяют повышенное содержание серотонина, в моче его метаболита — 5-оксииндолуксусной кислоты. Появляется ряд признаков, характерных для этого типа бронхиальной астмы. Повышенная возбудимость, гиперемия лица, обильное потоотделение доминируют в клинической картине, отодвигая как бы на второе место явления бронхоспазма. Особенно изнурительна бывает у этих больных потливость, которая возникает иногда в виде своеобразного приступа.

Серотонин оказывает констриктивное влияние на гладкую мускулатуру бронхов. Антагонисты серотонина редко применяются при бронхиальной астме. Это обусловлено тем, что наиболее активные препараты — диэтиламид ли-зергиновой кислоты (ЛСД) — вызывают токсические психозы. Однако способность препарата блокировать функциональную активность (3-адренергических рецепторов представляет несомненный интерес. Широко применяют при лечении аллергической мигрени периактин, циннаризин (стугерон). Они также уменьшают потливость. Антисеро-тониновые препараты мало эффективны при инфекционной форме бронхиальной астмы.

Антибрадикининовые препараты. Калликреин-кинино-вая система играет важную роль в регулировании тонуса гладкой мускулатуры бронхов, влияет на кровообращение в малом круге. Кинины повышают сосудистую проницаемость, способствуя отеку слизистой оболочки бронхиального дерева. В клинической практике нашли широкое применение ингибиторы калликреин-кининовой системы. Их условно подразделяют на 3 группы.

Первая группа — препараты с антибрадикининовым действием. Определенный опыт накоплен по применению пармидина (ангинин, продектин). Показанием к назначению антибрадикининовых препаратов служит сочетанная патология (например, бронхиальная астма и стенозирую-щий атеросклероз). При стероидных васкулитах ангинин оказывает положительное действие, уменьшая склонность к возникновению экхимозов. Прямого купирующего действия на бронхоспазм не отмечается.

Ко второй группе относятся антиферментные препараты, обладающие свойствами ингибировать протеазные ферменты крови: трипсин, плазмин, калликреин. С этой целью чаще всего назначают ингибиторы калликреинов: трасилол, цалол, контрикал. Угнетая кининогеназную активность плазмы крови, они блокируют патологические эффекты брадикинина. Эти антиферментные препараты были предложены не для лечения бронхиальной астмы, однако, учитывая патогенетическую роль калликреин-кининовой астмы, они были апробированы и при этой патологии. В клинических и экспериментальных работах было показано, что под воздействием контрикала повышается уровень прекалликреина, суммарной эстеразной активности и нормализуется содержание ингибитора калликреина. Контрикал рекомендуется вводить в небольших дозах — по 10 000 ЕД внутривенно капельно. Препарат вводят как при приступе, так и в межприступный период [Ханцис Е. А., 1978] в течение 10 дней. Эффект обычно наступает при первичном назначении. Описаны анафилактические реакции на трасилол, контрикал, что особенно опасно для жизни больного при внутривенном их введении. Более широкое применение препаратов сдерживается также тем, что без лабораторного контроля сложно прогнозировать эффективность ингибитора калликреинов.

Третью группу составляют препараты непрямого действия, влияющие на состояние калликреин-кининовой системы через системы свертывания или фибринолиза. К таким препаратам относится аминокапроновая кислота и гепарин. Аминокапроновая кислота блокирует активаторы плазминогена и ингибирует плазмин, который при массивном фибринолизе может оказывать прямое или косвенное кининобразующее действие. Аминокапроновую кислоту применяют при вазомоторных ринитах. Описано успешное применение ее при бронхиальной.астме.

Для оценки эффективности препаратов, влияющих на кинетику обменных процессов калликреин-кининовой системы, желательно исследование этой системы перед использованием того или иного препарата. В связи с этим их применяют пока в клиниках, которые специально разрабатывают вопросы клинической фармакологии бронхоспазма.

Применение гепарина обусловлено также его свойством улучшать микроциркуляцию, уменьшать вязкость мокроты; он оказывает иммуносупрессивное и антимеди-аторное влияние. Однако бронхиальная астма не является болезнью, при которой есть абсолютные показания к назначению гепарина.

Гистаглобулин представляет собой комплекс гамма-глобулина и гистамина. Предполагается, что он способен уменьшать проявления гистаминовой агрессии. В прошлом был описан феномен, получивший название гистамино-пексии. Сущность его состоит в том, что сыворотка донора обладает способностью связывать и нейтрализовать действие гистамина. Сыворотка донора, введенная морской свинке, предохраняет ее от «гистаминовой смерти», т. е. сыворотка донора обладает высокими лексическими свойствами. Сыворотка крови, полученная от людей с аллергическими заболеваниями, таким свойством не обладает, т. е. в ней резко снижены гистаминопексические свойства. Белковый субстрат, обеспечивающий лексические свойства, связан с гамма-глобулином. Гистаглобин (гистаглобулин) был предложен как средство, повышающее толерантность к гистамину путем создания антигистаминового иммунитета. В дальнейшем, когда были проведены иммунохими-ческие исследования, было показано, что специфических антител к препарату не образуется и специфического иммунитежа. к гистамину доказать не удалось. Эти негативные данные привели к более сдержанному отношению к препарату и он был исключен из фармокопеи ряда стран (ФРГ, Англия).

Лечение проводят курсами, которые в достаточной степени эмпиричны — от 2 до 10 инъекций. Повторное назначение, как правило, менее эффективно, чем первичное. У некоторых больных отмечены хорошие ближайшие и отдаленные результаты. Однако прогнозировать эффект не удается.

Корректоры иммунных нарушений

Иммуностимуляторы. В последние годы появились сообщения о результатах применения иммуностимуляторов у больных бронхиальной астмой. Эти средства назначают в основном больным, имеющим склонность к рецидивирующим инфекционным процессам органов дыхания. Единичные наблюдения требовали определенного уровня обобщения и конкретных рекомендаций по выбору того или иного препарата. Исследования нереспираторных функций легких, их участия в -иммунологических реакциях позволили решить методические вопросы постановки иммунологического диагноза. У больных бронхиальной астмой чаще наблюдается I тип иммунологических реакций, который происходит при участии антител — реагинов (IgE).

Воспалительные рецидивирующие процессы часто возникают на фоне вторичных иммунодефицитных состояний, обусловленных, например, уменьшением продукции секреторного IgA или других иммуноглобулинов, развитием синдрома дисфункции альвеолярных макрофагов или снижением функциональной активности Т-лимфоцитов.

Иммунодефицитные состояния могут быть и первичными, генетически обусловленными; изолированными или комплексными (снижение продукции антител и дисфункция альвеолярных макрофагов).

Выбор иммунокорригирующих средств должен быть обоснован конкретными иммунологическими изменениями у больного. В дальнейшем решается вопрос об индивидуализации иммунокорригирующей терапии.

Для иммунодефицитных состояний В-системы иммунитета характерно снижение продукции антител. При рецидивирующих гнойных бронхитах практически всегда встречается иммунодефицит секреторного IgA. Наиболее оправданы назначения полисахаридных комплексов: пирогенала, продигиозана. С этой же целью могут быть использованы аутовакцины, гетеровакцины. В ряде случаев прибегают к пассивной коррекции с помощью препаратов гамма-глобулинов. Терапия пирогеналом или продигиозаном не только увеличивает продукцию антител, но и стимулирует фагоцитоз, влияет на функциональную активность Тклеток.

Введение полисахаридных комплексов начинают с минимальных доз и ежедневно или через день постепенно увеличивают их до тех пор, пока не произойдет пирогенной реакции. Пирогенная реакция не должна быть гипертоксической. Введение полисахаридных комплексов можно сочетать с одновременным назначением антибиотиков. Пирогенные реакции вызывают 3—5 раз, чтобы добиться хороших результатов. При повышении температуры у больных бронхиальной астмой улучшается дыхание, правда, это отмечается лишь в момент гипертермии. При поражении бронхиол терапия пирогеналом и продигиозаном у больных может вызывать ухудшение дыхательных функций. При хорошей переносимости полисахаридных комплексов они могут быть использованы для проведения про-тиворецидивных курсов терапии. Это особенно важно осенью у больных со склонностью к рецидивирующей инфекции дыхательных путей.

Дисфункция Т-системы иммунитета также может быть одной из причин затяжных, повторяющихся инфекционных процессов дыхательных путей. В последние годы появились средства, позволяющие воздействовать на Т-си-стему иммунитета. Накоплен определенный опыт по применению декариса (левамизол). Препарат назначают по 50—150 мг на прием в течение 3 дней. Проводят несколько циклов с интервалом 1—2 нед. Побочные реакции наблюдаются в виде диспепсического синдрома, повышения температуры, описаны случаи агронулоцитоза. При назначении небольших доз препарата побочные реакции встречаются очень редко.

Как стимулятор Т-системы иммунитета применяют отечественный препарат диуцифон. Его иммуногенная активность оказалась выше, чем у левамизола, а переносимость лучше, причем отсутствуют побочные агранулоци-тарные реакции.

Определенные перспективы связаны с иммуномодули-рующим эффектом тимозина. При хронических инфекциях дыхательных путей, особенно в геронтологи ческой практике, часто встречается функциональная недостаточность вилочковой железы. В клинике накоплен опыт по применению химозина у больных инфекционной формой бронхиальной астмы. Тимозин не оказывает заметного влияния на бронхоспазм, однако инфекционные заболевания дыхательных путей, общеинтоксикационные проявления быстро регрессируют в результате проводимой терапии. В группе лиц, ранее предрасположенных к вирусному поражению дыхательных путей, тимозин заметно снижает частоту респираторной инфекции. Если она возникает, то протекает абортивно, не приводя к обострению бронхиальной астмы.

Дисфункция системы фагоцитоза может корригироваться назначением полисахаридных комплексов. С этой же целью стали применять аутологичные макрофаги, полученные в чистой культуре.

Менее успешно разработаны методы воздействия на комплемент — свертывающую систему, играющую важную роль в патогенезе бронхиальной астмы.

Гамма-глобулин. Аллергоглобулин. К неспецифическим методам терапии относится введение донорского или плацентарного гамма-глобулина, последний еще известен как аллергоглобулин. Эта терапия особенно эффективна у больных, склонных к рецидивирующей инфекции дыхательных путей. В последние годы выделяют вирусоноси-телей. При введении гамма-глобулинов рассчитывают на пассивное повышение иммунобиологических свойств организма. Вместе с тем вводятся и блокирующие антитела, которые играют важную роль в достижении ремиссии при аллергических реакциях. Оптимальные дозы и ритм введения препаратов гамма-глобулина окончательно не уточнены. Обычно рекомендуют вводить 2—5 мл препарата, в ряде случаев вводят 10—20 мл и более. При исследовании кинетических процессов введения гамма-глобулина установлено, что он выводится из организма в течение 2—4 нед. Возможно, при сочетании бронхиальной астмы с синдромом уменьшения антител следует вводить гораздо большие дозы препаратов гамма-глобулина.

Международный опыт по селективным иммунодефи-цитным состояниям свидетельствует о достаточно высоком эффекте терапевтических IgG и IgM. Следует избегать при иммунодефицитных состояниях введения иммуноглобулина направленного действия и препаратов гамма-глобулинов. Их введение приводит к дальнейшему усугублению иммунодефицитного состояния.

Антиметаболиты и иммунодепрессанты стали применяться для лечения больных бронхиальной астмой тяжелого течения в связи с неэффективностью других проти-воастматических средств. Поэтому оценивать эффективность терапии необходимо с учетом того, что она использовалась у наиболее тяжелого контингента больных. В исследованиях, проведенных двойным слепым методом, дается скромная оценка иммунодепрессивной терапии. Обсуждая возможности исследования этого метода лечения, следует исходить из двух обстоятельств.

Во-первых, бронхиальная астма имеет различный патогенез и может быть синдромом системных заболеваний — узелкового периартериита, гранулематоза Вегенера, системных васкулитов, при которых может возникнуть необходимость назначения иммунодепрессивных препаратов.

Во-вторых, тяжелые кортизолрезистентные формы бронхиальной астмы вынуждают искать новые методы лечения. Вероятно, с этих позиций следует рассматривать подходы к терапии иммунодепрессантами.

Н. Н. Немчинов (1974) имеет более чем 7-летний опыт применения тиофосфамида при бронхиальной астме. Тио-фосфамид вводят внутривенно по 10 мг/сут ежедневно, курсовая доза 100—150 мг. С помощью этой терапии удается снизить дозу кортикостероидов, -а у ряда больных и отменить их.

Рекомендуется назначать спиразидин по 20 мг через 2 дня, на курс 250—280 мг; 6-меркаптопурин или азатио-прин (имуран) по 150 мг/сут в течение 3—4 нед; цикло-фосфан по 0,1—0,2 г внутривенно, на курс 2—4 г. Четкие указания на выбор того или иного препарата отсутствуют. При бронхиальной астме тяжелого течения чаще назначают 6-меркаптопурин.

/ Препараты золота при лечении больных бронхиальной астмой применяются редко. Имеется положительный опыт лечения препаратами золота в комплексе с йодидом калия, а при тяжелом течении астмы — с кортикостероидами. По данным D. G. Findeisen (1971), эффект достигал 80% при двухгодичном наблюдении за больными. Отмечается низкий процент побочных реакций.

Опыт лечения препаратами золота еще невелик и окончательное суждение преждевременно. Однако этот вид терапии можно применять у больных с тяжелым течением бронхиальной астмы. Особый интерес представляет та группа больных бронхиальной астмой, у которых тяжелое с частыми обострениями течение болезни приводит к необходимости раннего назначения гормональных препаратов. Гормональная терапия чревата побочными реакциями и развитием зависимости течения болезни от терапии стероидными гормонами. Назначение препаратов золота может рассматриваться как резервное.

Гемосорбция

Разработка метода гемосорбции и ее клиническое применение осуществлено Ю.М.Лопухиным (1971). Метод оказался достаточно эффективным для решения детокси-кационных задач и поэтому нашел широкое применение при отравлениях, заболеваниях печени и почек. Успешно стали применяться сочетанные методы: гемодиализ с последующей гемосорбцией у больных с почечной недостаточностью. В процессе широкого клинического применения гемосорбции и проведения клинико-лабораторных исследований было обращено внимание на тот факт, что наиболее мобильными оказались иммунологические показатели. Дальнейшее углубленное исследование влияния гемосорбции на иммунитет позволило выявить ряд закономерностей.

Сорбционное влияние на иммуноглобулины, в частности на иммунные комплексы, незначительно. Основные изменения, которые удается установить, касаются функциональных особенностей иммунокомпетентных клеток. Так, увеличивается количество бластных клеток при воздействии биогенных стимуляторов; повышается фагоцитарная емкость нейтрофилов, увеличивается количество свободных рецепторов на поверхности мембран лимфоцитов; возрастает их способность связывать кортизол, т. е. уменьшается количество кортизолрезистентных лимфоцитов. Динамическими оказались тесты с флюоресцентными зондами. После гемосорбции и даже во время ее проведения увеличивается количество ярко светящихся лимфо-. цитов.

Перечисленные факторы свидетельствуют о возможности рассматривать гемосорбцию как метод своеобразной иммунокоррекции: возрастает фагоцитарная активность клеток, они становятся мобильнее в кооперативных процессах, более активно вступают в связь с биологически активными веществами. Эти данные позволили применять гемосорбцию при болезнях иммунных комплексов, системных аутоиммунных болезнях и таких аллергических заболеваниях, как бронхиальная астма. Стал накапливаться опыт клинического применения гемосорбции. Он оказался не совсем успешным у больных в ургентной ситуации. Некоторые неудачи связывали с расширенным анестезиологическим пособием и включением интубационного наркоза.

Однако метод оказался эффектирным у ряда больных бронхиальной астмой, в частности у лиц, страдающих атопической формой астмы, но имеющих широкий спектр аллергенов. Гиперчувствительность у них распространялась не только на пылевые, пыльцевые, бытовые аллергены, но и на многие лекарства и пищевые продукты. Программа аллергического лечения у них достаточно сложна. Чаще всего эта категория больных начинает получать гормональные препараты, так как методы лекарственной профилактики (интал, задитен) не являются достаточно эффективными. Гемосорбция позволяет добиться ремиссии, осуществить конкретное аллергологическое лечение и что очень важно — повысить эффективность медикаментозной терапии. При проведении гемосорбции повышается переносимость лекарственных препаратов, их эффективность. Эти наблюдения побудили применить гемосорбцию у больных с кортизолрезистентной формой бронхиальной астмы. Она оказалась в достаточной степени эффективной в снижении поддерживающей дозы кортикостероидов. Гемосорбция эффективна также у больных бронхиальной астмой с неустановленной природой заболевания. После проведения гемосорбции удалось провести аллергологическое обследование и выявить «виновные» аллергены. Существенного эффекта не отмечено у больных вирусно-бакте-риальной бронхиальной астмой. После проведения гемосорбции у ряда больных наблюдалось обострение инфекционных заболеваний дыхательных путей.