Чучалин А. Г. - Бронхиальная астма

При длительном приеме кортикостероидов может снижаться продукция интерферона и возникать рецидивирующее герпетическое поражение; особенно опасно поражение глаз. Воспалительные процессы возникают из-за иммуносупрессивных свойств кортикостероидов.

Остеопороз и «стероидный псевдоревматизм» относятся к тяжелым осложнениям стероидной терапии. Длительный прием глюкокортикоидов приводит к нарушению обмена кальция, прогрессивно нарастают явления остеопороза. Переломы часто возникают внезапно, без видимых усилий. Массаж грудной клетки, сильный кашлевой толчок ведут к перелому 1—2 ребер. Наиболее грозными являются остеопоретическое поражение позвоночника и угроза возможной компрессии. Описаны случаи асептического некроза шейки бедренной кости. Этот тип осложнений придает всегда инвалидизирующее течение болезни. Больные часто жалуются на боли оссалгического характера и артралгии, особенно при снижении доз гормональных препаратов. Иногда состояние больных позволяет уменьшить поддерживающие дозы препаратов, однако нарастающие оссалгии и артралгии сдерживают уменьшение поддерживающей дозы. Боли в суставах, стероидный васкулит напоминают ревматический процесс, поэтому в литературе и появился термин «стероидный псевдоревматизм».

М и о п а т и и. Остеопоретические процессы часто сопровождаются миопатиями. Больные жалуются на мышечную слабость, быструю утомляемость при мышечной работе. Бросается в глаза атрофия мышц конечностей верхнего плечевого пояса, что дополняет характерную клиническую картину синдрома Иценко — Кушинга.'Появляются грыжи пахового кольца, белой линии. Живот приобретает «лягушачью» форму, что может влиять на акт дыхания. Особенно выражена стероидная миопатия у мужчин, имевших до болезни развитую скелетную мускулатуру. Развитие миопатии связывают с нарушением обмена калия и потерей мышцами способности усваивать белок.

Редкие осложнения. При приеме урбазона возможно появление пурпуры, исчезающей при отмене препарата. При тяжелом течении бронхиальной астмы, когда назначают большие дозы кортикостероидов, описаны панкреатиты. Панкреатиты возникают редко, протекают атипично, всегда усугубляют дыхательную недостаточность. В такой счтуации описаны случаи развития синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС-синдром).

Синдром отмены имеет ряд специфических черт, которые связаны с течением бронхиальной астмы. Если степень зависимости болезни от кортикостероидов невелика, то проявления синдрома отмены могут начаться исподволь, обычно в течение 2—3 нед. Первые симптомы обычно неопределенны: состояние депрессии, плохое общее состояние, головная боль. В последующем появляются оссалгии, артралгии, снижается аппетит. При нарастающем синдроме отмены возникают боли в животе, повторная рвота, нарастает одышка, увеличивается потребность в бронхоспазмолитических средствах. Нарастающее удушье становится все менее чувствительным к лечению и может развиться астматическое состояние.

У больных с высокой степенью зависимости от кор-тикостероидных препаратов быстро появляются тяжелые приступы удушья, больше вероятность развития астматического состояния.

Непереносимость глюкокортикоидных препаратов возможна у больных с множественными проявлениями аллергии: бытовой, пыльцевой, пищевой, лекарственной. Встречаются лица, которые хорошо реагируют только на некоторые кортикостероидные препараты. У других больных при длительном приеме возникает резистентность, не позволяющая успешно справляться с обострением заболевания. В этих случаях необходимо заменить препарат другим глюкокортикоидом. Причина непереносимости или малой эффективности отдельных гормональных препаратов остается неясной.

Гидрокортизон (кортизол) в настоящее время применяется исключительно для парентерального введения.

Ампулы содержат 25 и 125 мг препарата. Суточная доза при лечении астмы может достигать 500 мг и более. Преднизолон в 5 раз активнее гидрокортизона. Выпускается в таблетках, содержащих 5 мг, и в ампулах (30 мг). Его поддерживающая доза составляет 5—10— 12,5 мг. Симптомы кушингоидизма появляются при дозе выше 10 мг. Преднизолон, вводимый парентерально, быстро метаболизируется, поэтому для инъекционного лечения требуются большие дозы. Одна таблетка преднизолона' (5 мг) по своей активности соответствует 30 мг преднизолона в растворе. Это следует учитывать при выборе доз для поддерживающей терапии, особенно в экстренных случаях, когда назначают большие дозы преднизолона внутривенно.

Урбазон (метипред) имеет ряд преимуществ перед преднизолоном. Он лучше переносится больными и реже вызывает диспепсические явления. Таблетка содержит 4 мг, обычная поддерживающая доза составляет 6— 10 мг/сут.

16-Метиленпреднизолон. Преимущество препарата в том, что он оказывает минимальное действие на психическое состояние больных бронхиальной астмой. Появление синдрома Иценко — Кушинга возможно при назначении больших доз (24 мг/сут), поддерживающая доза составляет 10—12 мг/сут. Другим его преимуществом является также слабое диабетогенное влияние.

Триамцинолон (кенакорт, полькортолон) — 9а-фтор-16а-оксипреднизолон — один из наиболее широко назначаемых кортикостероидных препаратов. По сравнению с другими препаратами оказывает более выраженное проти-воастматическое действие. Установлено, однако, что три-амцинолон способствует развитию миопатии, психотических расстройств, особенно у детей. Выпускается в таблетках по 4 мг, которые можно считать эквивалентными одной таблетке преднизолона.

Дексаметазон — 9а-фтор-16а-метилпреднизолон обладает высокой противовоспалительной активностью. Выпускается в таблетках по 0,5 мг. По эффективности 0,5 мг дексаметазона соответствуют 3,5 мг преднизолона, 15 мг гидрокортизона или 17,5 мг кортизона. Препарат в 7 раз активнее преднизолона и в 35 раз активнее кортизона. Дексаметазон заметно не подавляет продукцию естественного кортизола. Препарат обладает высоким ди-абетогенным эффектом. Поддерживающая доза составляет 1,5—2 мг/сут, что достаточно для развития синдрома приобретает «лягушачью» форму, что может влиять на акт дыхания. Особенно выражена стероидная миопатия у мужчин, имевших до болезни развитую скелетную мускулатуру. Развитие миопатии связывают с нарушением обмена калия и потерей мышцами способности усваивать белок.

Редкие осложнения. При приеме урбазона возможно появление пурпуры, исчезающей при отмене препарата. При тяжелом течении бронхиальной астмы, когда назначают большие дозы кортикостероидов, описаны панкреатиты. Панкреатиты возникают редко, протекают атипично, всегда усугубляют дыхательную недостаточность. В такой ситуации описаны случаи развития синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС-синдром).

Синдром отмены имеет ряд специфических черт, которые связаны с течением бронхиальной астмы. Если степень зависимости болезни от кортикостероидов невелика, то проявления синдрома отмены могут начаться исподволь, обычно в течение 2—3 нед. Первые симптомы обычно неопределенны: состояние депрессии, плохое общее состояние, головная боль. В последующем появляются оссалгии, артралгии, снижается аппетит. При нарастающем синдроме отмены возникают боли в животе, повторная рвота, нарастает одышка, увеличивается потребность в бронхоспазмолитических средствах. Нарастающее удушье становится все менее чувствительным к лечению и может развиться астматическое состояние.

У больных с высокой степенью зависимости от кор-тикостероидных препаратов быстро появляются тяжелые приступы удушья, больше вероятность развития астматического состояния.

Непереносимость глюкокортикоидных препаратов возможна у больных с множественными проявлениями аллергии: бытовой, пыльцевой, пищевой, лекарственной. Встречаются лица, которые хорошо реагируют только на некоторые кортикостероидные препараты. У других больных при длительном приеме возникает резистентность, не позволяющая успешно справляться с обострением заболевания. В этих случаях необходимо заменить препарат другим глюкокортикоидом. Причина непереносимости или малой эффективности отдельных гормональных препаратов остается неясной.

Гидрокортизон (кортизол) в настоящее время применяется исключительно для парентерального введения.

Ампулы содержат 25 и 125 мг препарата. Суточная доза при лечении астмы может достигать 500 мг и более. Преднизолон в 5 раз активнее гидрокортизона. Выпускается в таблетках, содержащих 5 мг, и в ампулах (30 мг). Его поддерживающая доза составляет 5—10— 12,5 мг. Симптомы кушингоидизма появляются при дозе выше 10 мг. Преднизолон, вводимый парентерально, быстро метаболизируется, поэтому для инъекционного лечения требуются большие дозы. Одна таблетка предни-золона' (5 мг) по своей активности соответствует 30 мг преднизолона в растворе. Это следует учитывать при выборе доз для поддерживающей терапии, особенно в экстренных случаях, когда назначают большие дозы преднизолона внутривенно.

.Урбазон (метипред) имеет ряд преимуществ перед преднизолоном. Он лучше переносится больными и реже вызывает диспепсические явления. Таблетка содержит 4 мг, обычная поддерживающая доза составляет 6— 10 мг/сут.

16-Метиленпреднизолон. Преимущество препарата в том, что он оказывает минимальное действие на психическое состояние больных бронхиальной астмой. Появление синдрома Иценко — Кушинга возможно при назначении больших доз (24 мг/сут), поддерживающая доза составляет 10—12 мг/сут. Другим его преимуществом является также слабое диабетогенное влияние.

Триамцинолон (кенакорт, полькортолон) — 9а-фтор-16а-оксипреднизолон — один из наиболее широко назначаемых кортикостероидных препаратов. По сравнению с другими препаратами оказывает более выраженное проти-воастматическое действие. Установлено, однако, что три-амцинолон способствует развитию миопатии, психотических расстройств, особенно у детей. Выпускается в таблетках по 4 мг, которые можно считать эквивалентными одной таблетке преднизолона.

Дексаметазон — 9а-фтор-16а-метилпреднизолон обладает высокой противовоспалительной активностью. Выпускается в таблетках по 0,5 мг. По эффективности 0,5 мг дексаметазона соответствуют 3,5 мг преднизолона, 15 мг гидрокортизона или 17,5 мг кортизона. Препарат в 7 раз активнее преднизолона и в 35 раз активнее кортизона. Дексаметазон заметно не подавляет продукцию естественного кортизола. Препарат обладает высоким ди-абетогенным эффектом. Поддерживающая доза составляет 1,5—2 мг/сут, что достаточно для развития синдрома

Иценко — Кушинга с явлениями стероидного диабета. При приеме дексаметазона отмечается эйфория, часто поражается слизистая оболочка желудочно-кишечного тракта. Характерны остеопоретические поражения.

Бетаметазон — 9а-фтор-16р-метилпреднизолон близок по действию к дексаметазону. Поддерживающая доза составляет 1 —1,5 мг. Проявления - синдрома Иценко -Кушинга отмечаются при назначении 2 мг/сут (4 таблетки в день).

Беклометазон — 9а-хлор-16р-метил-17, 21-дипропио-нат-преднизолон используется только для местного лечения в виде дозированного аэрозоля (бекотид, бекломет), содержащего микрокристаллы препарата. На слизистой оболочке сохраняется около 40 % ингалируемой дозы препарата, в крови через 3 ч обнаруживаются метаболиты беклометазона. Терапевтическая доза до 800 нг, т. е. 16 ингаляционных доз, а поддерживающая доза составляет 8—10 ингаляций в день. Беклометазон не угнетает продукцию кортизола.

К побочному действию беклометазона (бекотида) относятся раздражение трахеи, иногда свистящее дыхание, изменение вкуса, сухость слизистой оболочки полости рта, молочница. Грибковые поражения слизистой оболочки встречаются у 20% больных, которые в течение года постоянно используют ингаляции бекотида. С целью профилактики рекомендуется прием препарата во время еды, туалет полости рта после каждой ингаляции, прием антигрибковых антибиотиков.

Определенные перспективы возникли при изучении флунизолида, назначаемого в виде ингаляции и инсталляций, особенно эффективного при лечении вазомоторного ринита. Препарат не угнетает функцию надпочечников и не вызывает грибкового поражения слизистых оболочек дыхательных путей.

Адренокортикотропный гормон (А КТГ) вначале стал применяться гораздо шире, чем кортизол. Однако побочные реакции, включая анафилактические, на долгое время исключили его из арсенала гормональных препаратов, применяемых для лечения больных бронхиальной астмой. В середине 60-х годов был получен синтетический препарат (синактен), длительно действующий, и интерес к АКТГ вновь возрос. Кратковременное лечение синактеном может быть достаточно эффективным. Однако длительный прием всегда сопровождается побочными реакциями. Установлено, что уже через 1 мес после назначения синактена появляются антитела к АКТГ, их концентрация повышается при повторных введениях препарата. Антитела к АКТГ обнаруживают около 12 мес. Прямого параллелизма между побочными реакциями, антителами к АКТГ и его эффективностью не прослеживается. Однако выявление антител, естественно, должно сдерживать дальнейшее назначение АКТГ. При длительном приеме синактена побочных реакций наблюдается больше, чем при современной терапии кортикостероидами.

Кромолин-натрий (интап)

Интал является производным келлина — спазмолитического препарата, имеющего более чем 50-летнюю историю клинического применения. Однако раздражающее действие на желудочно-кишечный тракт сдерживало его широкое применение. В начале 60-х годов R. Е. С. Alto-unyan установил, что дериваты келлина обладают антиаллергическим свойством. Из большого числа апробированных дериватов келлина динатриевый хромогликат (интал, ломудал, кромолин) оказался наиболее активным препаратом с антиаллергическим эффектом.

Интал не обладает антигистаминным, бронходилатиру-ющим, стероидным свойством. Он стабилизирует мемб-браны тучных клеток, предотвращая их дегрануляцию и задерживая высвобождение из них медиаторных веществ, способствующих развитию бронхоспазма, аллергии и воспаления (гистамина, МРС-А и др.). Этот механизм действия позволяет рассматривать его как препарат профилактического действия для лечения коротких приступов удушья. Препарат применяют в виде порошка в капсулах для ингаляций. Порошок распыляют и вдыхают при помощи специального карманного турбоингалятора «Спин-халер». Продолжительность действия капсулы (20 мг) около 5 ч, хотя сам препарат элиминируется довольно быстро — в течение 1 ч.

Интал особенно эффективен у больных атонической формой бронхиальной астмы. Около 50% больных положительно реагируют на терапию инталом. Меньшего успеха удается добиться у больных с инфекционно-аллер-гической формой заболевания. Иногда наблюдаются положительные результаты у больных, которые ранее безуспешно лечились различными противоастматическими препаратами. Так, интал дает положительные результаты у больных аспириновой астмой, а также при астме физического усилия. В период уменьшения дозы или отмены стероидных гормонов можно применить интал, который у ряда больных позволяет уменьшить явления «синдрома отмены». В отдельных случаях, особенно при пищевой аллергии, он эффективен при приеме внутрь.

Ингаляция интала иногда вызывает кашель, кратковременный бронхоспазм. С целью профилактики этих явлений можно использовать симпатомиметики. В редких случаях отмечены аллергическая сыпь, эозинофильные пневмонии и гранулематозное поражение легких.

Однако нежелательные эффекты интала так редки, а положительное действие так наглядно, что многие клиницисты рекомендуют по одной ингаляции 4 раза в день всем больным астмой в качестве пробного лечения с продолжением его в случае успеха.

Кетотифен (задитен)

Возможность предотвращения дегрануляции тучных клеток, открытая при изучении интала, стимулировала поиск новых веществ со сходным механизмом действия. К ним относится кетотифен — достаточно мощный анти-гистаминный препарат с инталоподобным действием, выраженным при приеме внутрь.

С помощью экспериментальных исследований установлена его способность не только блокировать эффекты ги-стамина, но и предотвращать развитие аллергической реакции у сенсибилизированных животных в случае предварительного введения.

) Препарат хорошо переносится, дает значительный /эффект при приеме внутрь. Препарат применяют в таблет-\ ках по 1 мг 2 раза в день. Он не купирует уже развившийся / приступ астмы. Эффект от лечения наступает не сразу. Окончательная оценка его проводится через 2—3 нед, курс терапии продолжается до 3 мес. Существенных иммунологических сдвигов при приеме кетотифена не происходит, не изменяется также общий уровень IgE.

Из побочных реакций описаны преходящая сонливость, тошнота. Более серьезных побочных "реакций не отмечено. При" "инфекционной форме заболевания эффекта не ожидается [Комаров Ф. И., Даниляк И. Г., 1981].

Антагонисты кальция

Цитоплазматическая концентрация ионов кальция оказывает влияние на многие физиологические процессы. Бронхиальная мускулатура и секреторные клетки являются кальцийзависимыми в своей функции. Антагонисты кальция ингибируют трансмембранный поток кальция и высказывается мнение, что это ведет к уменьшению выхода медиаторных веществ из тучных клеток. Изучение этой новой группы лекарственных препаратов у больных бронхиальной астмой показало, что они могут быть эффективны у некоторых больных. Имеется положительный опыт назначения нифедипина у больных астмой физического усилия. Антагонисты кальция, вероятно, будут шире назначаться больным бронхиальной астмой. Они показаны при сочетании астмы с ишемической болезнью сердца, при выраженном нарушении функции мукоцилиарного барьера.

Особого внимания заслуживают больные бронх:иаль-ной астмой, сочетающейся с ишемической болезнью сердца. Этим больным нежелательно назначать и блокаторы и стимуляторы р-адренергических рецепторов. В отдельных случаях используют одноразовое назначение р-бло-катора и нивелируют его бронхоконстрикторное действие с помощью р-стимулятора. У этих больных перспективно применение антагонистов кальция.

Антимедиаторные средства

Идея использования для лечения больных бронхиальной астмой веществ, блокирующих действие медиаторов аллергической реакции, оказалась неплодотворной. Существующие антигистаминные, антисеротониновые, антибра-дикининовые препараты занимают скромное место в арсенале противоастматических средств.

Антигистаминные препараты. Гистамин является одним из медиаторов, участвующих в развитии бронхоспазма, способствует повышению внутрисосудистой проницаемости и развитию отека. В настоящее время известно 6 групп препаратов с антигистаминным эффектом. В основу классификации положена химическая структура.

Первую группу представляют производные этиленди-амина. Наиболее распространенные препараты этой группы — антистин и гистадил. Препараты обладают выраженными антигистаминными и седативными свойствами.

Вторую группу представляют аминоалкоголи. Из препаратов этой группы в нашей стране наибольшее распространение получили димедрол и тавегил, обладающие высокой антигистаминной активностью и атропиноподобным эффектом. Для димедрола также характерно седативное действие, которое менее выражено у тавегила.

Третью группу составляют алкиламины. Представители этой группы — овил, пиронил оказывают выраженное седативное действие, поэтому они реже применяются при лечении больных бронхиальной астмой.

Четвертую группу представляют дериваты фенотиа-зина — дипразин (пипольфен), пропазин. Препараты этой группы наряду с антигистаминным действием обладают выраженным седативным свойством, поэтому их иногда применяют у больных при подготовке к операции.

Пятую группу составляют аминокетолы, которые в нашей стране не применяются.

В шестую группу входят препараты, у которых выражено антигистаминное действие, но седативный эффект резко ослаблен. Такими препаратами являются фенка-рол, диазолин.

Действие антигистаминных препаратов многогранно. У них по-разному сочетается антитистаминовое, антихо-линергическое (атропиноподобное) и антисеротониновое действие. Все препараты этих групп в различной степени обладают седативными свойствами.