Балаболкин М. И. - Эндокринология

Опиоидные пептиды (энкефалины и эндорфины) выявляются в нейронах желудочно-кишечного тракта и представлены двумя группами пептидов: лей- и метэнкефалины, производные препроэнкефалина А, и динорфины, производные препроэнкефалина В.

Выделенные вначале из эндотелиальных клеток эндотелин 1, 2 и 3 также локализуются в клетках желудочно-кишечного тракта. Более того, выделен новый пептид, близкий по структуре к эндотелинам и названный вазоактивным интестинальным констрикторным пептидом (ВИК). Возможно, что все эти гормоны, помимо физиологической роли, принимают участие в патогенезе различных заболеваний желудочно-кишечного тракта, в частности язвенной болезни желудка.

Секреторные эндокринные клетки желудочно-кишечного тракта относятся к АПУД-системе (amine content, precursor uptake, decarboxilation, что означает содержание аминов, поглощение предшественников и декарбоксилирование). Характерным свойством этих клеток является их способность поглощать и накапливать предшественников биогенных аминов с последующим их декарбоксилированием, в результате чего образуются биологически активные вещества и полипептидные гормоны.

Прошло немногим более 30 лет со времени открытия нового класса биологически активных соединений – простагландинов (Pg), действующих в концентрациях 10-11 моль/л. Вначале были идентифицированы PgE2, PgF2, PgD2, которые называются “классическими” простагландинами и имеют широкий спектр действия. Так, простагландины серии Е2 влияют на состояние сердечно-сосудистой системы, желудочно-кишечного тракта, репродуктивной системы и органов дыхания, являются медиаторами воспаления, лихорадки и определенных типов боли. Простагландины серии F-a воздействуют на женскую репродуктивную, дыхательную и пищеварительную системы.

В 1975 г. были описаны тромбоксаны, а в 1976 г. – простациклины (простагландин 12), которые являются производными простагландинов и участвуют в процессах агрегации и дезагрегации тромбоцитов. Исходным продуктом для синтеза простагландинов in vivo служит арахидоновая кислота. В 1979 – 1980 гг. была обнаружена еще одна цепь превращений арахидоновой кислоты в лейкотриены (лейкотриен А4, В4, С4, D4, Е4), синтезируемые в полиморфноядерных лейкоцитах и принимающие участие в воспалительных реакциях.

Перечисленные соединения образуются из арахидоновой кислоты, которая представлена в мембранах клеток как одна из составляющих фосфолипидов. Отщепление арахидоновой кислоты от фосфотидилхолинарахидоната фосфолипидной части мембраны происходит при участии фосфолипазы А2. Существует два основных пути (циклооксигеназный и липооксигеназный) окисления арахидоновой кислоты. Конечными продуктами первого пути являются простагландины и тромбоксаны, а второго – гидроксиэйкозатетраеновая кислота (НЕТЕ) и лейкотриены. Помимо циклооксигеназы и липооксигеназы, выявлен третий фермент – эпоксигеназа, которая окисляет арахидоновую кислоту в эпопоксиэйкозатриеновую кислоту (ЕЕТ) и дигидроксиэйкозатриеновую кислоту (DHET). Все метаболиты арахидоновой кислоты называются эйкозаноидами.

Роль эйкозаноидов в организме велика. Они участвуют в механизмах секреции инсулина, в регуляции образования глюкозы печенью, в процессах липолиза, метаболизма в костной ткани в норме и при метастазах, в репродуктивной функции (регуляции лютеолиза, сокращение мышц матки при родах и абортах), в регуляции функции аденогипофиза, гормональной функции желудочно-кишечного тракта, почек, легких, в процессах воспаления, свертывания крови и механизмах развития атеросклероза.

Почки, выполняя основную выделительную функцию, являются также своеобразной эндокринной железой. Юкстагломерулярные клетки секретируют в кровь гормон ренин, под влиянием которого ангиотензиноген превращается в ангиотензин, а последний способствует синтезу и высвобождению альдостерона. В почках образуется и другой гормон – эритропоэтин, который стимулирует развитие и высвобождение эритроцитов из костного мозга. Здесь же под влиянием 1-гидроксилазы осуществляется гидроксилирование биологически менее активной формы 25(ОН) витамина D в активную форму-1, 25(ОН)2 витамина D.

В последнее время установлено, что и сердце является эндокринной железой. Вначале из предсердия был выделен предсердный натрийуретический гормон, а в настоящее время установлено, что в миоцитах существует предсердная натрийуретическая система, состоящая из прогормона, включающего 126 аминокислотных остатков, и принимающая участие в снижении артериального давления и обладающая натрийуретическим, диуретическим, калийуретическим свойствами. Из прогормона образуются: пропредсердный натрийуретический гормон (1-30); длительно действующий натриевый стимулятор (31-67); сосудистый дилататор (79-98); калийуретический стимулятор (99-126 аминокислотные остатки). Перечисленные пептиды высвобождаются в циркуляцию в виде N-терминального пептида, состоящего из 98 аминокислот, и С-терминального пептида, состоящего из 28 аминокислот, т.е. собственно предсердного натрийуретического гормона. Оба пептида высвобождаются одновременно в ответ на центральную гиперволемию и повышенную частоту сердечных сокращений (свыше 125 ударов в минуту). N-терминальный пептид (1-98) под влиянием протеаз расщепляется на пептиды, состоящие из 1-30, 31-67, 79-98 аминокислотных остатков, которые и оказывают биологическое действие.

В ЦНС секретируется мозговой натрийуретический пептид. Как предсердный, так и мозговой натрийуретический пептид выявляется, помимо сердца и мозга, в других тканях (надпочечники, почки, матка и др.), хотя концентрация этих гормонов в тканях составляет лишь 1/1000 от уровня гормона в сердце. Это указывает на то, что натрийуретические пептиды выполняют здесь паракринную или аутокринную функции. Нейроэндокринная система обеспечивает регуляцию, координацию и интеграцию различных функций организма. Единство и взаимосвязь нервных и эндокринных механизмов регуляции четко прослеживается на примере гипоталамуса, специальные клетки которого воспринимают афферентные и эфферентные нервные импульсы и передают их дальше уже гормональным путем – посредством секреции гипофизотропных и гипоталамических гормонов в портальную систему гипофиза. Следовательно, в области гипоталамуса происходит преобразование нервных импульсов в гуморальные сигналы. Другие эндокринные клетки, в частности клетки АПУД-системы, обладают способностью образовывать не только гормоны, но и нейропередатчики, или нейромедиаторы.

Таким образом, правильнее говорить не об эндокринной, а о нейроэндокринной системе организма, или иммунно-нейроэндокринной системе. Функциональная активность и морфологическая структура эндокринных желез находятся под контролем и регулирующим влиянием ЦНС. Еще в 1935 г. А.Д. Сперанский писал, что “гуморальный фактор есть один из видов отражения нервных влияний в периферических тканях, без чего ни одна нервная функция нам вообще неизвестна”. Современные исследования полностью подтвердили это положение.

Функциональная активность эндокринной системы зависит не только от способности желез внутренней секреции продуцировать необходимое количество гормонов. Большинство гормонов, секретируемых периферическими эндокринными железами, доставляется к соответствующим органам или тканям-мишеням в связанном с белками состоянии. Так, глюкокортикоиды – гормоны коры надпочечников, прогестерон и альдостерон — связываются глюкокортикоидсвязывающими белками, основным из которых является транскортин. Тироидные гормоны связываются тироксинсвязывающими глобулинами (a-2 глобулин с молекулярной массов 54 кДа), транстиретином, который ранее назывался преальбумином (гликопротеин с молекулярной массой 55 кДа), и альбумином с молекулярной массой 66,5 кДа. Тестостерон, дигидротестостерон и эстрадиол циркулируют в центральном кровообращении в комплексе с глобулином, связывающим половые гормоны, который является гликопротеином с молекулярной массой 90 кДа.

Белки крови выполняют при этом в основном транспортную функцию. Транспортные белки не в одинаковой степени связывают соответствующие гормоны. Так, транскортин в одинаковой степени связывает (около 90%) кортизол и прогестерон, а глобулин, связывающий половые гормоны, более прочно связывает тестостерон (около 98%), чем эстрадиол. Около 50% цилкулирующего альдостерона находится в связанном с белками состоянии. Большая часть кальцитриола находится в комплексе с белком, связывающим витамин Д, причем фракция 25-ОН Д3 связывается этим белком крепче, чем 1, 25(ОН)2Д3. Тироидные гормоны циркулируют в крови почти полностью в связанной с белками форме. Свободная форма для Т4 составляет 0,04% и для Т3 – 0,4%. Около 68% Т4 и 80% Т3 связаны с тироксинсвязывающим глобулином, 11% Т4 и 9% Т3 – с транстиретином и 21% Т4 и 11% Т3, циркулирующих в крови, связаны с альбумином.

Гормоны, связанные с ними, биологически неактивны, т.е. неспособны комплексироваться с соответствующим рецептором. Для того чтобы произошло взаимодействие гормона с рецептором, гормоны должны диссоциировать из фракции, связанной с белками крови. Как правило, фракция свободного гормона составляет небольшую часть от его общего количества, циркулирующего в кровеносной системе, но именно эта фракция обеспечивает присущий данному гормону биологический эффект. Изменение количества белков крови, связывающих гормоны, приводит к развитию патологических состояний, обусловленных избытком или недостатком эффекта соответствующего гормона.

Транспортные белки, помимо своей специфической функции переноса гормона к месту его действия, выполняют функцию депонирования гормона в кровообращении. Гормон, связанный с белками, находится в постоянном равновесии со свободной биологически активной формой гормона и по мере снижения уровня свободного гормона последний высвобождается из связанной с белками формы, поддерживая таким образом постоянную концентрацию свободной фракции в периферической крови. Кроме того, транспортные белки влияют на скорость клиренса гормона, который осуществляется в печени и почках.

Жирорастворимые (липофильные) гормоны (стероиды, йодотиронины и кальцитриол) проходят плазматическую мембрану клетки пассивно и затем связываются (комплексируются) с цитозольными белками и ядерными рецепторами. Водорастворимые (гидрофильные) гормоны (полипептидные, гликопротеиновые, белковые и катехоламины) после комплексирования с мембранными рецепторами оказывают свое действие через вторичные мессенджеры.

Важным условием нормального функционирования эндокринной системы является также состояние ткани-мишени. Так принято называть ткань, чувствительную к действию данного гормона и отвечающую специфическим эффектом на это действие. Способность тканей-мишеней реагировать на соответствующий гормон определяется наличием рецепторов, осуществляющих взаимодействие с этим гормоном. Например, адренокортикотропный гормон (АКТГ) циркулирует по всему организму, но только в надпочечниках имеются рецепторы, способные комплексироваться с ним. Поэтому органом или тканью-мишенью для АКТГ является надпочечник; здесь гормон оказывает свое биологическое действие – стимулирует процессы стероидогенеза. Изменение функционального состояния рецепторного аппарата приводит к возникновению тех же симптомов, которыми проявляется избыточная или недостаточная секреция соответствующих гормонов.

Эндокринную функцию организма обеспечивают системы, в которые входят:

1) эндокринные железы, секретирующие гормон;

2) гормоны и пути их транспорта;

3) соответствующие органы или ткани-мишени, отвечающие на действие гормонов и обеспеченные нормальным рецепторным и пострецепторным механизмами.

Эндокринная система организма в целом поддерживает постоянство во внутренней среде, необходимое для нормального протекания физиологических процессов. Помимо этого, эндокринная система совместно с нервной и иммунной системами обеспечивают репродуктивную функцию, рост и развитие организма, образование, утилизацию и сохранение (“про запас” в виде гликогена или жировой клетчатки) энергии.

Гормоны и механизм их действия

Первоначально термином “гормон” обозначали химические вещества, которые секретируются железами внутренней секреции в лимфатические или кровеносные сосуды, циркулируют в крови и оказывают действие на различные органы и ткани, находящиеся на значительном расстоянии от места их образования. Оказалось, однако, что некоторые из этих веществ (например, норадреналин), циркулируя в крови как гормоны, выполняют функцию нейропередатчика (нейротрансмиттера), тогда как другие (соматостатин) являются и гормонами, и нейропередатчиками. Кроме того, отдельные химические вещества секретируются эндокринными железами или клетками в виде прогормонов и только на периферии превращаются в биологически активные гормоны (тестостерон, тироксин, ангиотензиноген и др.).

Гормоны, в широком смысле слова, являются биологически активными веществами и носителями специфической информации, с помощью которой осуществляется связь между различными клетками и тканями, что необходимо для регуляции многочисленных функций организма. Информация, содержащаяся в гормонах, достигает своего адресата благодаря наличию рецепторов, которые переводят ее в пострецепторное действие (влияние), сопровождающееся определенным биологическим эффектом.

В настоящее время различают следующие варианты действия гормонов:

1) гормональное, или гемокринное, т.е. действие на значительном удалении от места образования;

2) изокринное, или местное, когда химическое вещество, синтезированное в одной клетке, оказывает действие на клетку, расположенную в тесном контакте с первой, и высвобождение этого вещества осуществляется в межтканевую жидкость и кровь;

3) нейрокринное, или нейроэндокринное (синаптическое и несинаптическое), действие, когда гормон, высвобождаясь из нервных окончаний, выполняет функцию нейротрансмиттера или нейромодулятора, т.е. вещества, изменяющего (обычно усиливающего) действие нейротрансмиттера;

4) паракринное — разновидность изокринного действия, но при этом гормон, образующийся в одной клетке, поступает в межклеточную жидкость и влияет на ряд клеток, расположенных в непосредственной близости;

5) юкстакринное – разновидность паракринного действия, когда гормон не попадает в межклеточную жидкость, а сигнал передается через плазматическую мембрану рядом расположенной другой клетки;

6) аутокринное действие, когда высвобождающийся из клетки гормон оказывает влияние на ту же клетку, изменяя ее функциональную активность;

7) солинокринное действие, когда гормон из одной клетки поступает в просвет протока и достигает таким образом другой клетки, оказывая на нее специфическое воздействие (например, некоторые желудочно-кишечные гормоны).

Синтез белковых гормонов, как и других белков, находится под генетическим контролем, и типичные клетки млекопитающих экспрессируют гены, которые кодируют от 5000 до 10 000 различных белков, а некоторые высокодифференцированные клетки – до 50 000 белков. Любой синтез белка начинается с транспозиции сегментов ДНК, затем транскрипции, посттранскрипционного процессинга, трансляции, посттрансляционного процессинга и модификации. Многие полипептидные гормоны синтезируются в форме больших предшественников-прогормонов (проинсулин, проглюкагон, проопиомеланокортин и др.). Конверсия прогормонов в гормоны осуществляется в аппарате Гольджи.

По химической природе гормоны делятся на белковые, стероидные (или липидные) и производные аминокислот.

Белковые гормоны подразделяют на пептидные: АКТГ, соматотропный (СТГ), меланоцитостимулирующий (МСГ), пролактин, паратгормон, кальцитонин, инсулин, глюкагон, и протеидные – глюкопротеиды: тиротропный (ТТГ), фолликулостимулирующий (ФСГ), лютеинизирующий (ЛГ), тироглобулин. Гипофизотропные гормоны и гормоны желудочно-кишечного тракта принадлежат к олигопептидам, или малым пептидам. К стероидным (липидным) гормонам относятся кортикостерон, кортизол, альдостерон, прогестерон, эстрадиол, эстриол, тестостерон, которые секретируются корой надпочечника и половыми железами. К этой группе можно отнести и стеролы витамина D – кальцитриол. Производные арахидоновой кислоты являются, как уже указывалось, простагландинами и относятся к группе эйкозаноидов. Адреналин и норадреналин, синтезируемые в мозговом слое надпочечника и других хромаффинных клетках, а также тироидные гормоны являются производными аминокислоты тирозина. Белковые гормоны гидрофильны и могут переноситься кровью как в свободном, так и в частично связанном с белками крови состоянии. Стероидные и тироидные гормоны липофильны (гидрофобны), отличаются небольшой растворимостью, основное их количество циркулирует в крови в связанном с белками состоянии.

Гормоны осуществляют свое биологическое действие, комплексируясь с рецепторами – информационными молекулами, трансформирующими гормональный сигнал в гормональное действие. Большинство гормонов взаимодействуют с рецепторами, расположенными на плазматических мембранах клеток, а другие гормоны – с рецепторами, локализованными внутриклеточно, т.е. с цитоплазматическими и ядерными.

Белковые гормоны, факторы роста, нейротрансмиттеры, катехоламины и простагландины относятся к группе гормонов, для которых рецепторы расположены на плазматических мембранах клеток. Плазматические рецепторы в зависимости от структуры подразделяются на:

1) рецепторы, трансмембранный сегмент которых состоит из семи фрагментов (петель);

2) рецепторы, трансмембранный сегмент которых состоит из одного фрагмента (петли или цепи);

3) рецепторы, трансмембранный сегмент которых состоит из четырех фрагментов (петель).

К гормонам, рецептор которых состоит из семи трансмембранных фрагментов, относятся: АКТГ, ТТГ, ФСГ, ЛГ, хорионический гонадотропин, простагландины, гастрин, холецистокинин, нейропептид Y, нейромедин К, вазопрессин, адреналин (a-1 и 2, b-1 и 2), ацетилхолин (М1, М2, М3 и М4), серотонин (1А, 1В, 1С, 2), дофамин (Д1 и Д2), ангиотензин, вещество К, вещество Р, или нейрокинин 1, 2 и 3 типа, тромбин, интерлейкин-8, глюкагон, кальцитонин, секретин, соматолиберин, ВИП, гипофизарный аденилатциклазактивирующий пептид, глютамат (MG1 – MG7), аденин.

Ко второй группе относятся гормоны, имеющие один трансмембранный фрагмент: СТГ, пролактин, инсулин, соматомаммотропин, или плацентарный лактоген, ИФР-1, нервные факторы роста, или нейротрофины, фактор роста гепатоцитов, предсердный натрийуретический пептид типа А, В и С, онкостатин, эритропоэтин, цилиарный нейротрофический фактор, лейкемический ингибиторный фактор, фактор некроза опухолей (р75 и р55), нервный фактор роста, интерфероны (a, b и g), эпидермальный фактор роста, нейродифференцирующий фактор, факторы роста фибробластов, факторы роста тромбоцитов А и В, макрофагный колониестимулирующий фактор, активин, ингибин, интерлейкины-2, 3, 4, 5, 6 и 7, гранулоцито-макрофагный колониестимулирующий фактор, гранулоцитный колониестимулирующий фактор, липопротеин низкой плотности, трансферрин, ИФР-2, урокиназный плазминогенный активатор.

К гормонам третьей группы, рецептор которых имеет четыре трансмембранных фрагмента, относятся ацетилхолин (никотиновые мышечные и нервные), серотонин, глицин, g-аминомасляная кислота.

Мембранные рецепторы являются интегральными компонентами плазматических мембран. Связь гормона с соответствующим рецептором характеризуется высокой аффинностью, т.е. высокой степенью сродства рецептора к данному гормону.

Биологический эффект гормонов, взаимодействующих с рецепторами, локализованными на плазматической мембране, осуществляется с участием “вторичного мессенджера”, или передатчика.

В зависимости от того, какое вещество выполняет его функцию, гормоны можно разделить на следующие группы:

1) гормоны, оказывающие биологический эффект с участием циклического аденозинмонофосфата (цАМФ);

2) гормоны, осуществляющие свое действие с участием циклического гуанидинмонофосфата (цГМФ);

3) гормоны, опосредующие свое действие с участием в качестве внутриклеточного вторичного мессенджера ионизированного кальция или фосфатидилинозитидов (инозитолтрифосфат и диацилглицерин) или обоих соединений;