Балаболкин М. И. - Эндокринология

Балаболкин М.И. Эндокринология

Издание второе переработанное и дополненное

Рекомендован Управлением научных и образовательных медицинских учреждений Министерства здравоохранения Российской Федерации в качестве учебника для системы последипломного и дополнительного профессионального образования

Москва

“Универсум паблишинг“

.П. Калинин, член-корр. РАМН, профессор кафедры эндокринологии ФУВ МОНИКИ, руководитель отделения хирургической эндокринологии;

Рецензенты:

А.П. Калинин, член-корр. РАМН, профессор кафедры эндокринологии ФУВ МОНИКИ, руководитель отделения хирургической эндокринологии;

Н.Т. Старкова, профессор, зав. курсом эндокринологии Московского медицинского стоматологического института

© Балаболкин М.И. Эндокринология

© Универсум паблишинг, 1998

Предисловие

За последние годы благодаря достижениям в области экспериментальной и клинической эндокринологии, биохимии, иммунологии, генетики, иммуногенетики и других смежных наук получены новые данные о координирующей и регулирующей роли эндокринной, нервной и иммунной систем, позволяющих обеспечивать адаптацию организма к постоянно изменяющимся условиям внешней среды. Исследованиями последних лет показано, что нервная и иммунная системы участвуют в гомеостазе и адаптационных процессах посредством различных пептидных молекул - гормонов, лимфокинов, различных факторов роста, которые осуществляют свое действие с помощью ауто-и/или паракринных механизмов. Синтез большинства естественных гормонов, многочисленных их аналогов и совершенствование методики исследований позволили изучить механизм действия гормонов на клеточном и субклеточном уровнях. В настоящее время нет ни одной области клинической медицины, где бы не использовались гормональные препараты, а при многих неотложных состояниях своевременное их применение сохраняет жизнь больного.

Эндокринология давно выделилась в самостоятельную медицинскую дисциплину, а накопленный объем знаний о железах внутренней секреции и заболеваниях, являющихся результатом нарушения функции периферических эндокринных желез вследствие первичной их патологии или нарушения контроля нормального их функционирования со стороны гипоталамо-гипофизарной системы, диктовал необходимость преподавания этой дисциплины в медицинском институте с последующей подготовкой специалиста эндокринолога в интернатуре и ординатуре.

В последние 20-30 лет отмечается тенденция к повышению распространенности эндокринных болезней, особенно сахарного диабета и патологии щитовидной железы. Различными эндокринными заболеваниями страдает примерно 7-8%, тогда как манифестным, по данным обращаемости в поликлинические учреждения, сахарным диабетом – около 1,5% населения страны. По данным эпидемиологических исследований, распространенность сахарного диабета с учетом лиц с нарушенной толерантностью к глюкозе (латентный диабет) в 2 – 2,5 раза выше.

Отмечается резкое увеличение распространенности заболеваний щитовидной железы. С одной стороны, это связано с практически полным прекращением профилактики йоддефицитных состояний, а с другой – последствиями трагедии на Чернобыльской АЭС.

Это свидетельствует о том, что любой врач в своей практической деятельности постоянно встречается с эндокринной патологией различной степени выраженности. Изучение эндокринологии поможет более ранней диагностике и лечению эндокринных заболеваний, тем более что быстрый прогресс в области научных исследований позволил пересмотреть вопросы патогенеза и лечения многих эндокринных болезней.

С момента первого издания учебника (1989) клиническая и экспериментальная эндокринология пополнились многочисленными новыми данными, которые позволили пересмотреть наши представления о патогенезе и лечении многих эндокринных заболеваний. В настоящем издании отражен опыт работы кафедры эндокринологии и диабетологии факультета повышения профессионального образования Московской медицинской академии им. И.М.Сеченова.

В 1974 г. комиссия по биохимической номенклатуре Международного общества чистой и прикладной химии и Международного биохимического общества рассмотрела и утвердила названия гипофизарных и других гормонов, в соответствии с чем вместо терминов “тиреолиберин”, “тиреотропин” и т.п. следует писать “тиролиберин”, “тиротропин” и т.д. Такое же написание следует применять и к названиям заболеваний щитовидной железы, связанных с нарушением секреции тироидных гормонов (тиротоксическая аденома, тироидит и т.п.), что уже в течение десятков лет имеет место на страницах отечественных медицинских изданий. Эта точка зрения разделяется и нами.

Все замечания и пожелания, которые помогут улучшить преподавание, специализацию и повышение квалификации по эндокринологии, будут приняты автором с благодарностью.

Профессор М.И. Балаболкин

Введение

Эндокринология (от греч.endon – внутри, krino – отделять, logos – учение) – наука, изучающая развитие, строение и функции желез внутренней секреции, а также биосинтез, механизм действия и обмен гормонов в организме, секрецию этих гормонов в норме и при нарушении функции эндокринных желез, а также возникающие при этом эндокринные заболевания. Таким образом, эндокринология является комплексной наукой, включающей морфологию, физиологию и патофизиологию, химию, биохимию, иммунохимию гормонов, генетику и иммуногенетику, молекулярную биологию, получение гормонов и их аналогов и применение их не только при эндокринных, но и при других заболеваниях. В настоящее время практически нет клинических дисциплин, которые не использовали бы прямо или косвенно данные, полученные в области эндокринологии.

Железы внутренней секреции продуцируют и выделяют в кровь гормоны (от греч. harmao – привожу в движение), которые влияют на обмен веществ, изменяя функцию всего организма или отдельных органов и систем. Если сердечно-сосудистая, дыхательная, выделительная и другие системы организма обеспечивают определенные, строго специализированные специфические функции, то основная задача эндокринной системы заключается в координации деятельности органов и перечисленных систем. Эту функцию эндокринная система выполняет в тесном взаимодействии с центральной нервной системой (ЦНС) и иммунной системой, поэтому правильнее говорить о нейро-эндокринно-иммунной регуляции, о нейроэндокринноиммунной системе в организме.

Выделение эндокринологии в самостоятельную дисциплину произошло во второй половине XIX века.Понятие о железе внутренней секреции было сформулировано Дж. Мюллером в 1830 г., а в 1849 г. А. Бертольд показал, что пересадка семенников петухам в необычные места (брюшная полость и др.) предупреждала у них развитие посткастрационного синдрома. Было высказано предположение, что половая железа выделяет вещества непосредственно в кровь. В 1855 г. Клод Бернар ввел термин “железа внутренней секреции”, полагая, что к таким железам относятся все органы, которые выделяют прямо в кровь продукты своего обмена. В этот же период Р. Грейвсом (1835) и Ц. Базедовым (1840) была описана клиническая картина диффузного токсического зоба, а Т. Аддисоном (1855) – хроническая надпочечниковая недостаточность. В 1886 г. П.И.Перемежко обосновал положение, что коллоид щитовидной железы является продуктом ее секреторной деятельности, а через год он же впервые описал строение гипофиза животных и человека. Н.К. Рогович (1887) впервые указал на взаимосвязь щитовидной железы и гипофиза.

В 1889-1890 гг. Дж. Меринг и О. Минковский в эксперименте установили связь сахарного диабета с нарушением внутрисекреторной функции поджелудочной железы. Следует особо подчеркнуть значение работ Л.В.Соболева (1901), который доказал, что внутрисекреторная функция поджелудочной железы связана с панкреатическими островками (островками Лангерганса). Это послужило основой для успешного выделения инсулина из поджелудочной железы, как считалось в течение длительного времени, Ф. Бантингом и Ч. Бестом в декабре 1921 г., когда они доложили свои исследования на заседании американского общества физиологов. В августе 1921 г. во французском журнале была опубликована работа румынского ученого N. Paulescu, который получил экстракт из поджелудочной железы, назвав его панкреином, и впервые показал, что при инъекции панкреатического экстракта в кровь животным отмечалось снижение уровня сахара в крови и в моче.

В первой половине ХХ века было выделено в чистом виде большинство гормонов: адреналин (1901), тироксин (1915), прогестерон (1934), АКТГ (1934), тестостерон (1934), кортикостероиды (1937-1952), трийодтиронин (1950), окситоцин и вазопрессин (1953). Установление химической структуры гормонов позволило осуществить их синтез, а в дальнейшем получить различные их аналоги, которые обладали биологической активностью, превосходя в несколько десятков раз натуральные гормоны.

Формирование эндокринологии в нашей стране связано с именем С.П. Боткина. Клинические идеи С.П. Боткина и его учеников легли в основу сформулированных основоположником отечественной эндокринологии В.Д. Шервинским научных представлений об этиологии, патогенезе, клинике и лечении многих эндокринных заболеваний. После октября 1917 г. по его инициативе были организованы специализированные лаборатории в Москве и Харькове, которые затем были преобразованы в научно-исследовательские институты эндокринологии. Организация крупнейших в мире научно-исследовательских институтов эндокринологии (в Москве в 1925 г., в Харькове-в 1927 г.) сыграла положительную роль в комплексном изучении различных проблем эндокринологии.

Дальнейшее развитие эндокринологии связано с именами И.П. Павлова, К.М. Быкова, А.А. Богомольца, В.Г. Баранова, Е.А. Васюковой, С.Г. Генеса, М.М. и Б.М. Завадовских, В.П. Комиссаренко, О.В. Николаева, С.М. Лейтеса, Н.А. Шерешевского, Н.А. Юдаева, Я.Х. Туракулова и др.

Изучение коррелятивных связей желез внутренней секреции и прежде всего функции передней доли гипофиза и периферических эндокринных желез позволило М.М. Завадовскому (1933) сформулировать принцип “плюс – минус взаимодействие”, который получил всеобщее признание и в настоящее время описывается как “положительная и отрицательная обратная связь”.

Необходимо подчеркнуть, что изучение функции желез внутренней секреции проводилось отечественными учеными на основе передового анатомо-физиологического направления, нашедшего наиболее последовательное выражение в нервизме.

Идеи С.П. Боткина, И.П. Павлова, В.Д. Шервинского, А.В. Репнева и др. оказали огромное влияние на изучение нейрогуморальных реакций в условиях целостного организма, в котором ведущая роль принадлежит ЦНС (нервизм). Это положение в корне отличалось от взглядов зарубежных эндокринологов (Н. Пенде, Г. Селье и др.) о замкнутости, изолированности и исключительности эндокринных желез. В их представлении эндокринная система рассматривалась как особая система, функции которой координируются исключительно гипофизом.

Учение о нервизме нашло еще одно подтверждение в последние годы, когда из гипоталамуса были выделены гормоны, а в ЦНС обнаружены и изолированы многочисленные нейрогуморальные пептиды (эндорфин, энкефалин и др.), которые участвуют в регуляции функции желез внутренней секреции. В этой связи необходимо подчеркнуть большой вклад таких ученых, как Е.А. Васюкова, Н.М. Иценко, А.А. Войткевич, Е.И. Тараканов, Н.И. Гращенков и др. в становлении нейроэндокринологии. Возникновению нейроэндокринологии предшествовала гипотеза В.М. Бехтерева, В.П. Осипова, А.А. Суханова о гормональной функции головного мозга, которая была подтверждена выделением из ЦНС биологически активных веществ – нейропептидов.

Отличительной особенностью отечественной медицины вообще и эндокринологии в частности является ее профилактическая направленность. Выявление факторов, способствующих предупреждению заболеваний, изучение начальных проявлений эндокринопатий и их стертых форм (О.В. Николаев, Б.В. Алешин, Н.А. Шерешевский, В.Г. Баранов, И.Б. Хавин и др.) позволили ликвидировать эндемические очаги зоба на территории бывшего СССР, осуществлять раннюю диагностику и лечение диффузного токсического зоба и других заболеваний. Авария на Чернобыльской АЭС, на атомных предприятиях в Челябинской области и других регионах России, а также ослабление внимания к вопросам обеспечения населения йодированной солью вновь выдвинули проблему йоддефицитных заболеваний вместе с сахарным диабетом на первое место.

Исследованиями Н.М. Иценко, Б.Н. Могильницкого, Е.А. Васюковой, Е.И. Тараканова и др. установлен гипоталамо-гипофизарный характер ряда эндокринных заболеваний, которые ранее относили к чисто “гипофизарным”. Получены интересные данные о нейросекреции гипоталамуса (Е.И. Тараканов, Б.В. Алешин, А.А. Войткевич и др.).

В.Г. Баранов предложил метод лечения больных сахарным диабетом, основанный на щажении инсулярного аппарата поджелудочной железы, а С.Г. Генес и Е.Я. Резницкая разработали физиологическую диету для таких больных.

Большой вклад в разработку методов определения стероидных гормонов и их метаболитов, уточнения биосинтеза стероидных гормонов был сделан Н.А. Юдаевым и сотр. (Ю.А. Панков, М.А. Крехова, К.В. Дружинина и др.).

В научных учреждениях нашей страны были синтезированы стероидные препараты пролостон, дистон и др. Создан анаболический препарат силаболин, который по биологическому действию превосходит известные ранее анаболические стероиды (Н.А. Юдаев, В.П. Комиссаренко и др.). Химическим путем получены простагландины Е1, F1, 11-дезоксипростагландин. Синтезированы тиролиберин (рифатиронин), брадикинин, ангиотензин, вазопрессин, гонадолиберин (люлиберин), аналоги энкефалинов и эндорфинов, субстанция Р (Н.А. Юдаев, Е.И. Чазов, В.Н. Смирнов и др.).

Несмотря на тяжелую экономическую ситуацию в стране, в октябре 1996 г. Правительством Российской Федерации утверждена Федеральная целевая программа “Сахарный диабет”, которая предусматривает разработку сахароснижающих препаратов, средств контроля, организацию обучения больных диабетом, создание Государственного регистра по сахарному диабету и специализированных центров по профилактике и лечению поздних осложнений диабета, что позволит снизить заболеваемость и частоту сосудистых осложнений диабета, являющихся в настоящее время основной причиной ранней инвалидизации и высокой летальности при этом заболевании.

Глава 1. эндокринная система, гормоны и механизм их действия

Эндокринная, а по современным данным нейроэндокринная система регулирует и координирует деятельность всех органов и систем, обеспечивая адаптацию организма к постоянно меняющимся факторам внешней и внутренней среды, результатом чего является сохранение гомеостаза, который, как известно, необходим для поддержания нормальной жизнедеятельности организма. За последние годы четко показано, что перечисленные функции нейроэндокринная система выполняет в тесном взаимодействии с иммунной системой.

Эндокринная система представлена железами внутренней секреции, ответственными за образование и высвобождение в кровь различных гормонов. Железы внутренней секреции, или эндокринные железы, подразделяются на классические (гипофиз, щитовидная и околощитовидные железы, островковый аппарат поджелудочной железы, корковое и мозговое вещество надпочечников, яички, яичники, эпифиз) и неклассические (вилочковая железа, сердце, печень, почки, ЦНС, плацента, кожа, желудочно-кишечный тракт), которые представлены на рис. 1 (см. цвет. вклейку).

Установлено, что центральная нервная система (ЦНС) принимает участие в регуляции секреции гормонов всех эндокринных желез, а гормоны в свою очередь влияют на функцию ЦНС, модифицируя ее активность и состояние. Нервная регуляция эндокринных функций организма осуществляется как через гипофизотропные (гипоталамические) гормоны, так и через влияние автономной нервной системы. Кроме того, в различных областях ЦНС секретируется достаточное количество моноаминов и пептидных гормонов, многие из которых секретируются также в эндокринных клетках желудочно-кишечного тракта. К таким гормонам относятся вазоактивный интестинальный пептид (ВИП), холецистокинин, гастрин, нейротензин, мет-, лейэнкефалин и др.

В гипоталамусе секретируются собственно гипоталамические (вазопрессин, окситоцин, нейротензин) и гипофизотропные гормоны (соматостатин, тиролиберин, или тиротропинвысвобождающий гормон, гонадолиберин, или гонадотропинвысвобождающий гормон, или люлиберин, кортиколиберин, или кортикотропинвысвобождающий гормон, и соматолиберин, или соматотропинвысвобождающий гормон). Последние высвобождаются в портальную систему гипофиза, достигают клеток передней доли гипофиза, угнетая или усиливая их секреторную активность, и тем самым изменяют скорость секреции тропных гормонов гипофиза.

Иммунная система и вилочковая железа (тимус) также вырабатывают большое количество гормонов, которые можно подразделить на цитокины, или лимофкины, и тимические гормоны. К цитокинам, которые секретируются иммунокомпетентными клетками, относятся g-интерферон, интерлейкин 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 9, 10, 11 и 12; фактор некроза опухолей, гранулоцитарный колониестимулирующий фактор, гранулоцитомакрофагальный колониестимулирующий фактор, макрофагальный колониестимулирующий фактор, лейкемический ингибиторный фактор, онкостатин М, фактор стволовых клеток и др. Необходимо подчеркнуть, что активированные лимфоциты и другие иммунокомпетентные клетки секретируют как факторы роста (нервный, эпидермальный, b-трансформирующий фактор роста, соматомедины, или инсулиноподобныый фактор роста 1 и 2 (ИФР 1 и 2), так и различные полипептидные гормоны (АКТГ, ТТГ, ЛГ, ФСГ, СТГ, пролактин, хорионический гонадотропин, соматостатин, ВИП, окситоцин, вазопрессин, метэнкефалин, кортиколиберин, соматолиберин, вещество Р и др.).

Из вилочковой железы выделены специфические тимические гормоны: тимозин (5-я фракция), тимозин a-1, тимозин a-7, тимозин a-11, тимозин b-4, b-8, тимозин b-9, тимозин b-10, тимический гуморальный фактор, тимопоэтин, тимулин, тимический фактор Х, тимостимулин. Кроме того, в тимусе вырабатываются перечисленные выше лимфокины (интерлейкин 1, 2, 4, 6, 7, фактор некроза опухолей и др.), нейропептиды (нейротензин, вещество Р, ВИП, холецистокинин, соматостатин, окситоцин, вазопрессин, нейротензины, метэнкефалин, АКТГ, предсердный натрийуретический пептид).

Цикотины и тимические гормоны осуществляют свое специфическое действие аутокринным или паракринным путем, влияя на дифференцировку Т-клеток, увеличивая количество Т-супрессоров или цитотоксических Т-клеток, восстанавливая реактивность Т-клеток, влияя на гемопоэтические клетки и принимая таким образом участие в интегрирующей роли нейроэндокринно-иммунной системы в организме.

Накоплено много данных о желудочно-кишечных гормонах, которые секретируются клетками или скоплениями клеток, расположенными в тканях желудочно-кишечного тракта. Изолировано и описано более 30 гормонов этой группы. Эндокринные клетки желудочно-кишечного тракта секретируют гастрин, гастринвысвобождающий пептид, секретин, холецистокинин, соматостатин, ЖИП, ВИП, вещество Р, мотилин, галанин, пептиды гена глюкагона (глицентин, оксинтомодулин, глюкагоноподобный пептид 1 и 2), нейротензин,нейромедин N, пептид YY, панкреатический полипептид, нейропептид Y, хромогранины (хромогранин А и относящиеся к нему пептиды – панкреастатин и хромостатин; хромогранин В и относящиеся к нему пептид GAWK и секретогранин II). Близкими по структуре к ВИП являются пептид гистидин изолейцин (PHI), пептид гистидин метионин (РНМ), гипофизарный активирующий аденилатциклазу пептид (РАСАР), который выявляется в двух формах (РАСАР 27 и РАСАР 38), и имеющие на 68% гомологичную структуру с ВИП, хотя и кодируются различными генами. Все эти гормоны, как и ВИП, осуществляют биологическое действие через повышение цАМФ и оказывают влияние, близкое к влиянию ВИП.

Близки по структуре к гастринвысвобождающему пептиду нейромедин В, нейромедин U8 и U25, которые осуществляют биологическое влияние, подобное гастринвысвобождающему пептиду. Описаны пептиды, относящиеся к гену кальцитонина (CGRP). Если a-пептид, относящийся к гену кальцитонина, является нейропептидом и представляет основную форму гормона в ЦНС и в окончаниях чувствительных нервов, то b-пептид, относящийся к гену кальцитонина, локализуется в нервных окончаниях желудочно-кишечного тракта и поджелудочной железе.