Гуттман Б., Гриффите Э. и др. - Генетика

Второй закон Менделя, закон независимого распределения, говорит, что при наследовании двух факторов их распределение происходит независимо. На самом деле гены распределяются независимо, если они располагаются на разных хромосомах. Позже (гл. 8) мы столкнемся с так называемыми сцепленными генами, расположенными на одной хромосоме. В данном случае важно отметить, что каждая хромосомная пара разделяется независимо от других. Предположим, что в организме только две пары хромосом: одна переносит аллели Аи а, а другая — аллели В и b. У двойных гетерозигот AaBb в метафазе I все хромосомы выстраиваются парами посередине клетки:

В анафазе I может получиться так, что аллели А и В попадут в одну дочернюю клетку, а аллели а и b — в другую. Но существует равная вероятность того, что в одной дочерней клетке окажутся аллели А и b, а в другой — аллели а и В. Многократное мейотическое деление даст гаметы всех четырех типов: АВ, Ab, aB и ab. Это приводит к той модели наследственности, которую мы изучали в гл. 4.

Местонахождение генов

Основные процессы, происходящие при мейозе и митозе, были изучены к концу XIX века. Теперь известно, что это довольно сложный механизм распределения хромосом по дочерним клеткам, но до начала XX века ученые не понимали их биологической роли. И только после повторного открытия законов Менделя в 1900-х годах Теодор Бовери и Уолтер Саттон независимо друг от друга провели аналогию между поведением гипотетических факторов и хромосом при мейозе. В 1902 году они выдвинули хромосомную теорию наследственности, заявив, что наследственные факторы Менделя располагаются на хромосомах. Они указали на следующие параллели:

Однако такие параллели в поведении хромосом и генов еще не являются доказательством того, что гены расположены в хромосомах, и многие биологи, в том числе генетики, поначалу отзывались о теории Бовери—Саттона крайне скептически. Тем не менее различные эксперименты и наблюдения, проведенные в первые десятилетия XX века, подтвердили эту гипотезу.

Половые хромосомы

Еще в древности люди заметили, что некоторые заболевания появляются почти исключительно у мужчин, хотя передаются по материнской линии. Самый известный пример — гемофилия, или недостаточная свертываемость крови. Древние евреи запрещали проводить обязательное обрезание ребенку, если два его старших брата умирали от кровотечения, то есть признавали наследственный характер этого заболевания. К XII веку ученые-раввины признали, что гемофилия поражает мужчин, хотя, что парадоксально, передается по женской линии. Чарльз Дарвин также обратил внимание на этот особый вид наследования. В 1875 году он описал историю одной индийской семьи, в которой у 10 мужчин на протяжении четырех поколений были очень мелкие зубы, слабый волосяной покров, раннее облысение и ненормально сухая кожа. Ни у одной женщины в семье эти признаки не проявились, хотя они и передавали все эти особенности своим сыновьям. В то же время ни у одного из мужчин не родились дети с подобными признаками.

Такой характер наследования объясняется различием в половых хромосомах, отчетливо наблюдаемым в кариотипе: у женщин две Х-хромосомы тогда как у мужчин одна такая хромосома и одна Y-хромосома поменьше, которая ведет себя как гомологичная Х-хромосоме при мейозе. Во всех яйцеклетках содержится только Х-хромосома, тогда как в половине сперматозоидов находится Х-хромосома, а в другой половине — Y-хромосома. Это объясняет, почему мальчиков и девочек рождается примерно поровну: ведь если яйцеклетку оплодотворит сперматозоид с Х-хромосомой, то получится женская зигота XX, а если сперматозоид с Y-xpo-мосомой, то мужская зигота XY. Забавно, что пол ребенка определяют сперматозоиды, хотя до сих пор именно женщин часто винят в том, что они родили ребенка не того пола. Бывало так, что цари и короли разводились с женами, которым не удавалось родить им наследника. Однако у некоторых других животных, включая земноводных, птиц и бабочек, пол определяет яйцеклетка; у мужских особей этих животных две идентичные Z-хромосомы, а у женских особей — две разные: W- и Z-хромосомы.

В Y-хромосоме человека содержится мало известных генов. Небольшой участок этой хромосомы под названием SRY определяет развитие семенников (яичек) вместо яичников; любая зигота с Y-xpoмосомой развивается в мужской организм, а зигота без нее — в женский. Любой признак, определяемый геном на Y-хромосоме, должен передаваться от отца к сыну и проявляться в любом случае. Почти единственный подтвержденный признак такого рода — так называемые волосатые края уха. Правда, этот признак проявляется в жизни поздно и по-разному, поэтому механизм его наследственности выяснен не совсем точно, хотя похоже, что он должен передаваться по мужской линии.

Наряду с этим многие признаки передаются с Х-хромосомой, и их местонахождение определяется благодаря особому образцу наследования. Хороший пример — дальтонизм по красному и зеленому цветам. Обозначим Х-хромосому с мутантным аллелем как XС, а хромосому с нормальным аллелем как Х+. Поскольку мутация дальтонизма рецессивная, то у женщины, гетерозиготной по этому гену (ХСХ+), зрение нормальное. Но у мужчины, получившего мутантный ген с единственной Х-хромосомой (XСY), нет нормального аллеля, потому проявляется рецессивный аллель. Мужчина-дальтоник передает свою ХС-хромосому всем своим дочерям, и они (как правило) становятся гетерозиготными носительницами этого признака. Женщина с равной вероятностью может передать своим сыновьям как XС-, так и Х+-хромосому. Женщины-дальтоники встречаются редко, потому что они должны унаследовать обе ненормальные хромосомы от дальтоника-отца и от гетерозиготной матери; вероятность такого сочетания будет равна 50%.

Признаки, сцепленные с Х-хромосомой, в родословных распознавать легко, потому что женщины передают их приблизительно половине сыновей, а от отцов они передаются через дочерей внукам и проявляются через поколение. Такой характер наследования присущ нескольким сотням признакам, включая некоторые виды облысения и мышечную дистрофию Дюшенна. Один из самых известных случаев — передача по наследству гемофилии в родословной европейских монархов (гл. 14).

Нерасхождение хромосом

Обычно мужчины и женщины имеют хорошо выраженный фенотип, определяемый их набором хромосом — XY или XX. Но иногда рождаются дети с необычным числом половых хромосом, и это происходит в результате ненормального развития гамет. Два подобных синдрома названы по именам первых описавших их врачей. Синдром Клайнфельтера проявляется у мальчиков, которые обычно высокие, с гинекомастией (развитие молочных желез по женскому типу), пониженным умственным развитием и маленькими яичками. В 1959 году Якобе и Стронг установили, что синдром Клайнфельтера связан с наличием лишней Х-хромосомы, то есть с набором хромосом XXY.

Другой случай ненормального развития гамет называется синдромом Тернера и проявляется у девочек. У них нет яичников, они невысокие, с недоразвитыми вторичными половыми признаками (маленькая грудь). Хромосомный набор у таких девочек — Х0, то есть одна Х-хромосома (0 обозначает отсутствие хромосомы). Поскольку такие женщины гомозиготны по Х-хромосоме, у них проявляется рецессивный фенотип, например дальтонизм, обычно свойственный мужчинам. Рождение одного ребенка с генотипом XXY приходится приблизительно на каждые 700 рождений, а с генотипом ХО — на каждые 2500. Кроме того, на каждую 1000 рождений приходится один случай XXX; эти девочки внешне нормальные, хотя и с некоторыми недостатками умственного развития.

Рис. 5.6. Последствия нерасхождения Х-хромосом в ооците на первом этапе мейоза и оплодотворения сперматозоидами с хромосомами X или Y. Нерасхождение на втором этапе мейоза (не показано) может привести к еще большему увеличению числа Х-хромосом Как же возникают такие случаи? Непосредственная причина пока еще не известна, но ясно, что во время мейоза эти хромосомы не расходятся как следует (рис. 5.6).

Такое явление и называется нерасхождением хромосом. Оно происходит в гаметах каждого пола, на первом или втором этапе мейоза или сразу на двух этапах. В результате нерасхождения образуются гаметы с двумя половыми хромосомами (XX, YY, XY) или вовсе без половой хромосомы. В редких случаях встречаются и более двух копий хромосом. (Нерасхождение аутосом приводит к серьезным врожденным порокам, о чем упоминается в гл. 14.) Если сперматозоид XY оплодотворяет яйцеклетку X, то образуется зигота с хромосомами XXY; сперматозоид без половых хромосом и яйцеклетка X дают зиготу ХО. В результате оплодотворения яйцеклетки X сперматозоидом XX получается зигота XXX, а в результате оплодотворения такой яйцеклетки сперматозоидом YY — зигота XYY.

Ненормальные случаи распределения половых хромосом заставляют задуматься, почему ХХ-женщи-ны и XY-мужчины получаются нормальными, если у них разное число Х-хромосом? Должен быть какой-то механизм, который компенсирует различие и поддерживает генетическое равновесие. В 1961 году Мэри Лион и Лайан Рассел независимо друг от друга предложили гипотезу, объясняющую компенсацию генов, связанных с Х-хромосомой. Они заметили, что у гетерозиготных женских особей часто бывает разный фенотип; гетерозиготным кошкам, например, свойственна пятнистая окраска, причем черные и желтые пятна находятся в разных местах. Лион и Рассел предположили, что в каждой клетке развивающегося эмбриона одна из Х-хромосом случайным образом «выключается», и во всех клетках, происходящих из этой клетки эмбриона, эта Х-хро-мосома продолжает оставаться в неактивном состоянии. Так, у гетерозиготной кошки в некоторых участках кожи должна быть выключена Х-хромосома с аллелем черного меха, поэтому на этих участках появляется желтый мех; на других участках кожи выключена Х-хромосома с аллелем желтого меха, и на них вырастает черный мех. Хотя такая схема деактивации Х-хромосом наиболее очевидна на примере окраски кошек и мышей, в действительности каждая женская особь млекопитающего сочетает в себе два типа клеток, и любая разница в аллелях Х-хромосом может привести к фенотипическому разнообразию.

«Выключенные» Х-хромосомы сворачиваются в плотные комочки, которые называются половыми хроматинами, или тельцами Барра, по имени открывшего их Муррея Барра; их можно увидеть в клетках нормальных женских особей. Одна из Х-хромосом остается активной, а другая сжимается, поэтому у обычной женщины тельце Барра можно обнаружить в каждой клетке, а у женщины с синдромом Тернера их нет. У женщин с лишними хромосомами их бывает два, три или даже четыре. У мужчин телец Барра обычно не бывает, но у людей с синдромом Клайнфельтера бывает одно, два и более телец Барра, в зависимости от количества лишних Х-хромосом.

Мужчины XYY: «хромосома преступности»

В 1956 году Патрисия Джейкобе и ее ассистенты опубликовали доклад, вызвавший длительные споры и обсуждения среди биологов. Изучая кариотип заключенных мужского отделения для умственно отсталых при тюремном госпитале в Шотландии, исследователи обнаружили, что у семи мужчин из 196 (3,6%) имелась одна лишняя Y-хромосома. Помимо прочих фенотипических признаков у таких мужчин обычно бывает высокий рост — значительно выше нормы. Позже, изучая хромосомный набор 3500 родившихся в госпитале младенцев, ученые обнаружили, что лишняя Y-хромосома встретилась только у пяти из них (0,14%). Таким образом, если люди с генотипом XYY составляют приблизительно 0,14% всей популяции, а заключенные госпиталя с таким генотипом составляют 3,6%, то напрашивается вывод: люди с такой особенностью склонны к насилию и совершению преступлений. На этом основании можно даже предположить, что Y-хромосома содержит ген (или гены) агрессивности, которая увеличивается, если таких генов в два раза больше. Газеты тут же поспешили окрестить Y-хромосому хромосомой преступности.

Те же газетчики не замедлили рассказать читателям, что лишняя Y-хромосома имелась у известного чикагского серийного убийцы Ричарда Спека. Но на самом деле это было не так. Тем не менее некоторым убийцам удалось избежать наказания на том основании, что они имели генотип XYY и якобы не отвечали за свои действия. К 1974 году было зарегистрировано по меньшей мере шесть случаев, в которых обвиняемые доказывали, что они невменяемы именно на основании своего генотипа XYY. Это были дела Даниэля Югона в Париже, Лоренса Хэннела в Мельбурне, Эрнста-Дитера Бекка в Западной Германии, Шона Фарли в Нью-Йорке; Рэй-монда Таннера в Лос-Анджелесе и так называемое дело «Миллард против штата» в Мэриленде.

Несмотря на недостаток убедительных доказательств, некоторые представители власти и даже генетики высказывали крайне тенденциозные и предвзятые заявления. Например, Кеннеди Мак-Райтер, юрист и генетик, утверждал, будто «вероятностный фактор подтверждает, что преступники с хромосомами XYY — крайне опасные личности»2. Один юридический журнал предположил следующее:

Лица с хромосомами XYY представляют постоянную угрозу, поскольку они могут в любой момент оказаться в ситуации, в которой будут не способны контролировать свое поведение. И хотя в обществе может быть много подобных ходячих «пороховых бочек», лица с хромосомами XYY легче остальных поддаются выявлению3.

Сообщалось, что «один из ведущих генетиков страны» сказал:

Мы не можем быть уверенными в том, что хромосомы XYY делают из человека преступника, но я лично не пригласил бы такого человека на обед4.

Даже такой известный ученый, как X. Бентли Гласе, покойный председатель Американской ассоциации по популяризации науки, назвал генотип XYY отклонением от нормы и предложил избавляться от него в популяции посредством современных технологий дородовой диагностики и прерывания беременности5.

На самом деле никем и никогда не было выявлено прямой зависимости между генотипом XYY и склонностью к совершению преступлений. Тщательно анализируя данные нескольких исследований, Эрнест Б. Хук6 выяснил, что доля новорожденных с хромосомами XYY в общей популяции составляет 0,1% и при этом в «специализированных учреждениях» (тюрьмах, психиатрических лечебницах для умственно отсталых, алкоголиков или эпилептиков) доля мужчин с генотипом XYY сотавляет 2%. Однако эти лица вовсе не демонстрировали особой склонности к агрессивности или насилию. Их наиболее частый фенотипический признак — высокий рост. У них также бывают тяжелые воспаления сальных желез, иногда отставание в умственном развитии и трудности в общении, отсюда и склонность к импульсивному поведению. Интересно, что мужчины с синдромом Клайнфельтера (генотип XXY) тоже отличаются высоким ростом и тоже часто оказываются в «специализированных учреждениях» — приблизительно в пять раз чаще обычных людей. Отсюда был сделан разумный вывод: дело тут в том, что высокие подростки и юноши с необычными внешними признаками испытывают трудности в общении и, как правило, вызывают настороженное отношение окружающих, а если и представители власти воспринимают их как потенциально опасных, то общество буквально толкает их на путь, приводящий в тюрьму или психиатрическую лечебницу.

История с хромосомами XXY должна послужить предостережением. Обычно ученые — это консерваторы, с трудом принимающие новые теории, но в данном случае одержимость новой идеей, не подтвержденной солидными доказательствами, привела к опасному убеждению, будто существует связь между криминальным поведением и генотипом XYY. Такого рода идеи могут нанести непоправимый вред науке. Если следовать подобной логике, то можно прийти к выводу, что если мужчин в тюрьмах больше, чем женщин, то в склонности к преступлениям виноват сам по себе генотип XY.

Реальное же значение таких синдромов для генетики состоит в том, что они происходят от неразделения хромосом и доказывают связь между хромосомным набором и фенотипом. Если лишние или недостающие хромосомы влияют на выраженность гена, то гены и в самом деле расположены в хромосомах.

Глава шестая. Функция генов

Итак, мы уже рассмотрели, как хромосомы и гены передаются от поколения к поколению, но еще не узнали, за что именно они отвечают и как функционируют. Пора подробнее осветить этот вопрос.

Гены и нарушения метаболизма

Люди — плохой «материал» для изучения законов наследственности, потому что у них трудно получить достаточно надежные данные, но первые наблюдения, как гены осуществляют свою функцию, были сделаны именно на людях. В самом начале XX века английский врач Арчибальд Гаррод1 заинтересовался наследственностью лиц с определенными нарушениями и начал сравнивать их биохимические анализы с анализами нормальных людей. Одно из таких нарушений, передающееся по аутосомному рецессивному образцу, — алкаптону-рия, выражающаяся, в частности, в том, что моча таких людей на воздухе темнеет (становится темно-красной или черной). Обычно это замечают уже родители, когда видят, что пеленки их ребенка становятся темными. Люди с этим нарушением выделяют большое количество гомогентизиновой кислоты (алкаптона), которая и темнеет при реакции с кислородом. У нормальных людей клетки преобразуют эту гомогентизиновую кислоту в малеилук-сусную кислоту. Отсюда следует, что алкаптонурия происходит от отсутствия ферментов, которые обычно ускоряют эту реакцию. Вспомним, что все вещества в организме образуются или разрушаются в процессе метаболических реакций, или метаболических путей, которые представляют собой серию химических реакций при участии катализирующих ферментов. Гаррод назвал алкаптонурию и схожие с ней симптомы врожденными нарушениями метаболизма.

Характер этих нарушений предполагает, что гены передают информацию о производстве ферментов. У обычных людей имеется аллель Аl, который вырабатывает фермент, преобразующий гомогентизиновую кислоту в малеилуксусную кислоту. Страдающие алкаптонурией гомозиготны по рецессивному аллелю al, содержащему «испорченную» информацию. У гетерозигот также содержится один нормальный аллель, поэтому у них не проявляется признаков нарушения метаболизма. Гаррод заметил также, что альбинизм проявляется похожим образом: в коже, волосах и радужной оболочке глаз отсутствует обычный пигмент меланин. Меланин образуется с помощью ферментов из тирозина в ходе нескольких реакций, у альбиносов не вырабатывается фермент для одной из них. Такая связь между генами и составляющими веществами организма весьма знаменательна.

Нам известно несколько наследственных нарушений, блокирующих метаболические пути, ведущие к образованию меланина и малеилуксусной кислоты (рис. 6.1). На основании подобных наблюдений можно сделать вывод, что гены ответственны за выработку ферментов и как следствие контролируют метаболизм в целом. Некоторые нарушения метаболизма даже определили ход истории. Например, известно такое нарушение метаболизма, как порфириновая болезнь, при которой не расщепляются порфирины. Их избыток приводит к психическим расстройствам.

Рис. 6.1. Метаболические пути тирозина и фенилаланина в организме человека. Отсутствие ферментов на определенных этапах приводит к специфическим наследственным нарушениям метаболизма Несдержанное поведение английского короля Георга III — один из факторов, ускоривших революцию в Америке — было результатом порфириновой болезни, унаследованной им от шотландской королевы Марии.

Гены и ферменты В 1944 году Джордж Бидл и Эдвард Тэйтем подтвердили правильность выводов Гаррода на примере хлебной плесени Neurospora (эта плесень ярко-оранжевого цвета иногда образуется на черством хлебе). Хлебную плесень можно выращивать на простой питательной среде — в смеси сахара, витамина биотина и нескольких солей, растворенных в воде. Из этих веществ плесень синтезирует все необходимые сложные компоненты. Такие организмы, не требующие для своей жизнедеятельности сложных веществ, называются прототрофами. Бидл и Тэйтем подвергали плесень облучению с целью ускорения процесса мутаций и затем искали среди различных популяций ауксотрофы, то есть организмы, утратившие способность синтезировать одно из веществ, необходимых для их роста, и, таким образом, способных жить только в питательной среде с этим веществом.