Гуттман Б., Гриффите Э. и др. - Генетика

Некоторые скрещивания гетерозигот выявили следующие результаты:

Самая очевидная комбинация — Tt x Tt. Закон расщепления Менделя помогает понять, почему получается отношение 3:1. Самый простой способ наглядно представить, что получается при скрещивании, — нарисовать так называемую решетку Пен-нета, то есть таблицу, в которой по вертикали и по горизонтали отмечены мужские и женские гаметы. На пересечении вертикальных столбцов и горизонтальных строк указываются возможные генотипы. Так, для скрещивания Tt х Tt нарисуем следующую решетку:

В ячейках напишем, что получается при соединении гамет:

Решетка Пеннета графически показывает, каким образом получается фенотипическое отношение 3:1 и генотипическое отношение 1 доминантная гомозигота : 2 гетерозиготы : 1 рецессивная гомозигота.

Во всех примерах, которые мы рассматривали до сих пор, доминантные гомозиготы и гетерозиготы имеют один общий доминантный фенотип. Однако законы Менделя становятся еще более наглядными, если гетерозиготы фенотипически отличаются от обоих видов гомозигот, то есть в случае так называемой неполной доминантности, при которой фенотип гетерозигот представляет собой нечто переходное между фенотипами гомозигот. У некоторых видов растений скрещивание разновидности с красными цветами и разновидности с белыми цветами дает гибридное потомство с розовыми цветами; далее скрещивающиеся между собой гетерозиготы дают менделевское отношение 1 красный : 2 розовых : 1 белый. В данном случае генотипическое отношение 1:2:1 точно соответствует фенотипическому отношению 1:2:1.

Группы крови

Неплохим уроком по генетике может оказаться исследование групп крови у людей. Кровь относят к той или иной группе в зависимости от того, как она взаимодействует с иммунной системой, которая защищает организм от вторжения таких чужеродных тел, как бактерии и вирусы. Иммунная система, более всего развитая у птиц и млекопитающих, учитывает различия в форме молекул, особенно в форме белков. У каждой клетки на поверхности находится много разных белков и других молекул, причем у каждого организма свой набор. Он придает нашим тканям индивидуальность, поэтому так трудно пересаживать почки и другие органы от одних людей другим, за исключением близких родственников. В наш организм различными путями часто проникают чужеродные молекулы, например через рану или во время вакцинации, когда нас прививают от некоторых болезней. Иммунная система опознает эти молекулы как чужеродные, то есть как антигены, которые требуют какой-то реакции со стороны иммунной системы. Присутствие антигенов заставляет особые клетки иммунной системы (лимфоциты) производить специфические белки — антитела, которые распознают антигены и нейтрализуют их. Каждое антитело обладает формой, комплементарной к форме антигена, поэтому две молекулы легко связываются, соединяются друг с другом.

Такое соединение либо непосредственно нейтрализует антигены, либо молекулы образуют большие скопления, которые легко обнаруживаются и удаляются особыми видами белых кровяных телец (нейтрофилами и макрофагами), действующими подобно сборщикам мусора. Например, бактерии, попавшие через рану в кровь, опознаются как чужеродные, потому что на их поверхности присутствуют определенные белки и полисахариды, действующие как антигены. Организм вырабатывает антитела, которые связываются с бактериями, образуют скопления и удаляют их из организма.

В 1927 году К. Ландштейнер и П. Левин обнаружили, что при введении кроликам красных кровяных телец человека у них вырабатываются антитела к антигенам человеческих клеток. Исследуя антитела к кровяным тельцам разных людей, Ландштейнер и Левин опознали два типа антител, которые назвали М и N. Кровяные клетки типа М вызывали у кроликов производство антител М, а клетки типа N — антител типа N. Выяснилось, что каждый человек имеет кровь типа М, типа N или типа MN — смести антигенов М и N.

Передача этих типов по наследству носит следующий характер:

Это значит, что люди с кровью типа М или N — гомозиготы по разным аллелям одного гена, а люди с кровью типа MN — гетерозиготы по обоим выраженным аллелям. Ген этого признака назван L в честь Ландштейнера; его два аллеля обозначаются как LM и LN. Эти аллели кодоминантны, то есть в гетерозиготах LM LN они выражены в равной степени. Модель объясняет три вышеописанные схемы наследования. Кроме того, если родители гетерозиготы, то каждый из них образует половину гамет LM и половину гамет LN, которые, объединяясь, дают следующие сочетания:

Это мы и наблюдаем на практике.

Еще в 1900 году Ландштейнер обнаружил, что все люди распределяются по четырем группам крови, которые следует учитывать при переливании: А, В, АВ и 0. Если человеку перелить кровь не той группы, красные кровяные тельца могут слипнуться и привести к серьезным последствиям. Переливать кровь той же группы безопасно всегда. Нежелательная реакция при переливании другой группы крови наступает потому, что наши красные кровяные тельца могут содержать на своей поверхности антигены А или антигены В. Обычно у людей вырабатываются антитела к тем антигенам, которых у них нет. У людей с группой крови А вырабатываются антитела к клеткам типа В, и наоборот. У людей с группой 0 нет ни антигенов А, ни антигенов В, поэтому их клетки не реагируют на кровь любого другого типа; люди с группой крови 0 — универсальные доноры, и их кровь можно переливать всем. У людей с группой АВ, имеющих в своей крови оба вида антигенов, нет ни антител А, ни антител В, поэтому им можно переливать кровь любой группы.

С генетической точки зрения система А-В-0 довольно проста и поучительна. Группу крови определяют три аллеля одного гена, который обозначим как I. Это хороший пример так называемой множественности аллелей. В данном случае мы имеем три аллеля, а не два, как в предыдущих примерах. Аллель I А определяет производство антигенов типа А, аллель IB — антигенов типа В, а аллель i вообще не определяет производство антигенов. Как I А, так и IB доминантны по отношению к i (доминантные аллели обозначаются прописными буквами, а рецессивные — строчными). Таким образом, человек с группой крови 0 имеет генотип ii. Человек с группой крови А должен обладать генотипом I А I А или I Ai; человек с группой крови В — генотипом IB IB или IB i. Аллели IАи IB кодоминантны по отношению друг к другу, как и LM и LN, поэтому кровь человека с генотипом IA IB принадлежит к группе АВ.

Теперь можно предсказать, какие дети могут родится у родителей с той или иной группой крови. Возьмем для примера родителей с группой А. Их генотип может быть либо IA IA либо IA i. Мы не знаем его точно, поэтому обозначим его как генотип IA, где прочерк означает неизвестный аллель. Оба родителя могут передать по одному гену IA и в таком случае кровь детей будет принадлежать к группе А. Если только один родитель гетерозиготен, то все дети будут принадлежать к группе А. Если же гетерозиготны оба родителя, то вероятность рождения детей с генотипом ii и с группой крови 0 равна 3/4.

Теперь проверьте себя и запишите все возможные сочетания генов и вероятность их появления у детей следующих пар. Ответы приведены в конце главы.

Итак, модель Менделя важна потому, что ее можно использовать для объяснения различий в фенотипе растений и животных, если наследуемые признаки определяются одним геном. Что касается людей, то с ее помощью можно предсказывать характер наследования таких обычных признаков, как группа крови, некоторые заболевания или генетически обусловленные дефекты. Известно, что многие заболевания определяются аллелями одного гена. Среди них можно назвать фенилкетонурию, которую вызывает рецессивный аллель; болезнь Тэя— Сакса, причина которой рецессивный аллель другого гена, а также хорею Гентингтона, возникающую из-за доминантного аллеля еще одного гена. Эти аллели наследуются, как указано в модели Менделя, однако в некоторых случаях это происходит более сложным образом. Кроме того, далеко не все болезни передаются по наследству. В каждом конкретном случае выявить природу заболевания помогает анализ родословной. Более подробно передачу по наследству болезней, зависящих от одного гена, мы рассмотрим в последующих главах.

Множественные аллели и доминантность

Такие явления, как неполная доминантность и кодоминантность, доказывают, что взаимодействие аллелей одного гена может быть довольно сложным. Как мы видели, группу крови определяют три аллеля одного гена. У других генов может быть и больше аллелей, и не все они взаимодействуют таким простым образом. Важно, что доминантность и рецессивность не являются абсолютными характеристиками аллелей, а зависят от отношений между аллелями. Окрас меха кроликов, например, определяется геном с, имеющим четыре аллеля: с+, cch, ch и сa. Аллель с+ доминантен по отношению к трем остальным, поэтому гомозиготы с+с+ или гетерозиготы с одним аллелем с+ будут иметь темно-серый мех (такой «дикий» окрас иногда называют «агути»). У гомозигот cchcch будет желтовато-коричневый мех «шиншилла», но аллель cch не полностью доминантен по отношению к аллелям ch и сa, поэтому у кролика с генотипом cchcch или c chca будет светло-серый мех. Аллель ch доминантен по отношению к С, поэтому кролики с генотипом chch или chca будут «гималайской» окраски — в основном белые, но с черными носом, ушами, лапами и хвостом. И наконец, генотип саса дает полностью белый окрас (кролик-альбинос).

Тестовые скрещивания

Организмы с доминантным фенотипом по отдельному признаку могут быть гомозиготами или гетерозиготами — АА или Аа, если пользоваться условными обозначениями. Иногда важно знать генотип. Например, если вы хотите получить потомство с определенными признаками, то лучше подобрать родителей-гомозигот. Определить генотип можно при помощи тестового скрещивания. При этом индивид с неизвестным генотипом скрещивается с гомозиготным рецессивным индивидом аа, который в данном случае называется тестером. Родитель АА дает только гаметы А, и потому все его потомство будет гетерозиготным (Аа) с доминантным фенотипом. Но у гетерозиготного родителя Аа половина гамет будет а, потому половина его потомства будет гомозиготным (аа) с рецессивным фенотипом. Если во втором поколении появляется рецессивный фенотип, то это означает, что родитель был гетерозиготным. Механизм такого теста прост, но эффективен.

То же относится и к людям, хотя, естественно, тестовые скрещивания среди них не проводят. Возьмем для примера семью, в которой у отца группа крови А, у матери — 0. По группе крови детей можно определить, гомозиготен отец или гетерозиготен. Рождение единственного ребенка с группой 0 уже указывает на то, что отец был гетерозиготным. Но если у родителей несколько детей и все они с группой крови А, то нельзя утверждать, что отец был гомозиготен. Может оказаться, что доминантный аллель каждый раз передавался детям случайно. Это представляется вполне вероятным, поскольку количество детей незначительно.

Вероятность

Менделевский закон расщепления позволяет предсказывать вероятность наследования некоторых признаков. Г. Менделя можно назвать основоположником статистических методов в изучении генетики, потому что от каждого скрещивания он получал большое количество организмов с теми или иными признаками и подсчитывал их. Без такого подхода генетика никогда бы не стала настоящей наукой. Чтобы и нам двигаться дальше, нужно познакомиться с некоторыми принципами теории вероятности.

Некоторым людям трудно осознать, что такое вероятность. Опыт общения с родителями, у которых родились дети с наследственными заболеваниями (такими, например, как фенилкетонурия, кистозный фиброз или синдром Дауна) свидетельствует о том, что немногие понимают биологические основы таких болезней или учитывают вероятность их появления, даже если генетики предупредили их об этом. Даже врачи порой стараются не использовать понятие «случайность». Медицинский генетик Джудит Холл заметила, что «профессия врача не подразумевает идеи вероятности; врачам нравится идея абсолютности. Им нравится абсолютная точность, потому что она более привлекательна для их пациентов». И все же с вероятностью мы сталкиваемся каждый день, и всякий раз должны ее как-то оценивать. Иногда это смутное представление о «шансах», которое заставляет нас надеяться на тот или иной исход дела, иногда — четкое, рациональное обоснование решения на основе статистических данных. Генетикам тоже необходимо такого рода обоснование. Нам часто хочется определить вероятность наличия одного и того же аллеля у нас и у наших родственников. А для этого требуется провести несложные математические подсчеты.

Всем известно, что при подбрасывании обычной монеты вероятность выпадения орла или решки одинакова. Иначе можно сказать, что в каждом случае она равна '/2, или 0,5.

Если кидать игральные кости, то с одинаковой вероятностью может выпасть любая грань из шести, поэтому говорят, что вероятность выпадения отдельной грани равна '/6- Все это достаточно очевидно.

Перейдем теперь к вероятности двух событий и более, например к вероятности выпадения двух орлов, если подбрасывать одновременно две монеты. Предположим, что мы проделали много бросков. Приблизительно в половине случаев первая монета падала орлом вверх. В половине этого количества случаев вторая монета также падала орлом вверх. Точно так же приблизительно в половине общего количества бросков монета падала решкой, и среди этого количества бросков вторая монета также падала решкой. Всего мы имеем четыре вида комбинаций, вероятность каждого из которых равна '/4:

Анализ этих комбинаций подводит нас к одному из законов теории вероятностей. Если одновременно происходят два независимых события, то вероятность одного не влияет на вероятность другого; вероятность того, что они произойдут вместе, равна произведению их отдельных вероятностей. В случае с подбрасыванием двух монет вероятность выпадения двух орлов равна вероятности выпадения орла для первой монеты ('/2), умноженной на вероятность выпадения орла для второй монеты ('/2), то есть равна '/4. То же самое верно и для трех других комбинаций. То же верно и для распределения аллелей по сперматозоидам и яйцеклеткам. Если взять, допустим, два гетерозиготных организма с генотипом Tt, то каждый из них в половине случаев (вероятность равна 1/2) образует гаметы Г и в половине случаев гаметы t. В решетке Пеннета запишем вероятность для каждого сочетания, которая равна '/2 х '/2 = '/2. Отсюда получаем стандартное отношение 1:2:1, или 3:1.

Теперь предположим, что ваш дедушка по матери был гетерозиготой Аа. Какова вероятность того, что вы унаследовали аллель а? Вероятность того, что его унаследовала ваша мать, равна '/2; вероятность того, что вы унаследовали его от матери, также равна '/2. Следовательно, общая вероятность равна '/4. Это все равно, что подбрасывать друг за другом две монеты. С точно такой же вероятностью вы могли унаследовать каждый аллель из любой генной пары от бабушки или дедушки.

А если события зависят друг от друга? Предположим, что по какой-то причине яйцеклетка А притягивает к себе сперматозоид А, а яйцеклетка а притягивает сперматозоид а. В таком случае для мужчины Аа и женщины Аа вероятность рождения детей с разным генотипом будет меньше, чем ожидается обычно, поскольку оплодотворение происходит неслучайным образом.

Два гена и более

Эти принципы теории вероятностей важно иметь в виду, когда мы анализируем результат от скрещивания по двум генам и более одновременно. Г. Мендель проводил опыты, в которых он наблюдал за одновременным распределением таких признаков, как цвет и форма семян. Результаты опытов привели его к формулировке второго важного закона — закона независимого распределения признаков. Согласно ему аллели двух генов при образовании гамет распределяются независимо. В гл. 5 мы покажем, как действуют законы Менделя при перемещении хромосом во время делении клетки. Сам Мендель, конечно же, ничего не знал ни о хромосомах, ни о том, что происходит с ними при делении клетки. Свои законы он вывел, основываясь исключительно на наблюдении распределения признаков во время опыта. Можно сказать, что ему повезло. Далее мы узнаем, что многие гены расположены на одной и той же хромосоме, поэтому часто наследуются вместе, то есть зависимо друг от друга. Однако так получилось, что гены признаков, наследование которых изучал Мендель, находятся на разных хромосомах (или далеко друг от друга на одной и той же хромосоме, что фактически делает их независимыми). Проиллюстрируем второй закон Менделя на примере наследственности человека и покажем, как правила теории вероятностей помогают предсказать сочетания признаков.

Представим себе супругов, гетерозиготных одновременно по двум генам: Tt по гену тестера и Вb по гену цвета глаз. Ген цвета глаз определяет либо карий цвет (В--), либо голубой (bb). Теперь представим себе, какие могут образоваться гаметы. Согласно первому закону Менделя аллели T u t расщепляются, поэтому одна половина гамет будет переносить аллель Т, а другая — аллель /. Согласно второму закону аллели В и b также расщепляются, причем независимо от аллелей первого гена, так что одна половина гамет будет переносить аллель В, а другая — аллель Ъ. Поэтому, как и в случае с подбрасыванием двух монет, получаем четыре вида комбинаций — ТВ, Tb, tB и tb, вероятность каждой из них равна '/4.

Именно так и образуются гаметы в организме обоих родителей. Но как они объединяются? Поскольку четыре типа сперматозоидов могут оплодотворить четыре типа яйцеклеток, получаем 16 комбинаций, вероятность каждой из них равна '/4 х '/4 = = '/16. Наглядно представить эти комбинации можно при помощи большой решетки Пеннета (рис. 4.2). Для определения фенотипов комбинаций нужно сначала найти ячейки хотя бы с одним аллелем Т и хотя бы с одним аллелем В. это будут тестеры с карими глазами, и таких всего получается девять. В трех ячейках будет хотя бы по одному аллелю Т и аллели bb. Это тестеры с голубыми глазами. В других трех ячейках будет аллель В и аллели tt. Это нетестеры с карими глазами. И, наконец, в одной ячейке получается генотип tt bb. Это нетестеры с голубыми глазами. Получается классическое соотношение 9:3:3:1 — результат скрещивания двух гетерозигот по двум генам, которые наследуются независимо друг от друга.

Однако есть и другой способ представить вероятность каждого фенотипа, тем более что при составлении большой таблицы можно перепутать значения или что-то упустить. Поскольку два гена передаются независимо друг от друга, будем рассматривать их так же независимо. Скрещивание гетерозигот Tt предполагает рождение тестеров с вероятностью 3/4 и рождение нетестеров с вероятностью '/4. Точно так же и скрещивание гетерозигот Bb предполагает появление детей с карими глазами с вероятностью 3/4 и Рис. 4.2. Решетка Пеннета, показывающая возможные генотипы потомства от скрещивания двух индивидов, гетерозиготных по двум независимым признакам. Фенотипы распределяются по четырем видам в соотношении 9:3:3:1 рождение детей с голубыми глазами с вероятностью '/4. Это, так сказать, элементарные вероятности. Теперь умножим их:

3/4 <�тестер> х 1/4 <�Карий> = 9/16; 3/4 <�тестер> х '/4 <�голубой> = 3/16; 3/4 <�нетестер> х '/4 <�карий> = 3/16; '/4 <�нетестер> х '/4 <�голубой> = '/|6.

Таким образом можно рассчитать вероятности для комбинаций трех, четырех генов и более, передающихся одновременно и с разной вероятностью.

Первый закон менделя и определение отцовства

Опираясь на простые рассуждения Менделя, современные генетики определяют характер наследования и проявления того или иного признака в родословных. Кроме того, законы Менделя могут иногда помочь определить отцовство. Позже мы узнаем, как при помощи нового метода ДНК-анализа можно устанавливать отцовство с большой долей вероятности. Классическая же генетика редко когда с уверенностью заявляет, что отцом ребенка является именно этот мужчина, однако она помогает отсеять возможных кандидатов. Возьмем для примера группы крови. Если у женщины группа крови М (LMLM), а у ее мужа или партнера также группа крови М, то он не может быть отцом ребенка с группой крови MN (ZMZN).