Гуттман Б., Гриффите Э. и др. - Генетика

Анеуплоидия

Богатый источник материала для исследований хромосомных аберраций — выкидыши в течение первых недель развития, так как у них насчитывается в 50—100 раз больше хромосомных нарушений, чем у новорожденных. Наиболее частое нарушение — трисомия, то есть наличие одной лишней хромосомы. Среди выкидышей встречаются случаи трисо-мии по каждой из 23 хромосом, но моносомия, за исключением Х0, не встречается, так как это настолько тяжелое нарушение, что эмбрион погибает на самой ранней стадии. Плод выживает только в случае трисомии трех аутосомных хромосом — 12-й, 18-й и 21-й; при этом каждый случай характеризуется своим синдромом. Самый известный случай — трисомия по 21-й хромосоме, или синдром Дауна, при котором у ребенка развиваются характерные внешние черты, и людей с такими чертами сейчас довольно часто можно встретить в общественных местах. Обычно они страдают от замедленного умственного развития и потому становятся пациентами психиатрических заведений. Но в последнее время их все чаще оставляют дома, так как при надлежащей заботе они вполне самостоятельны и способны к обучению. Как правило, они добродушные, спокойные и не доставляют хлопот окружающим.

Нерасхождение 21-й хромосомы во многом зависит от возраста матери. Исследования показали, что среди 18-летних матерей только одна из 2500 рожает ребенка с болезнью Дауна, тогда как среди 45-летних это соотношение составляет один случай на 40—50, то есть вероятность повышается в 50 раз. В одном исследовании из 1700 случаев трисомии по 21-й хромосоме около 40% больных детей родились от матерей старше 40 лет, хотя в целом от таких матерей рождается 3,5—5% всех нормальных детей. Такая зависимость нарушения от возраста пока не нашла своего объяснения.

Становится очевидным, что хромосомные аберрации — основные источники наследственных заболеваний человека. Вот почему биологи стремятся понять механизм аберраций и разработать надежные методы их диагностики, если пока их невозможно предотвратить. Учитывая темпы развития хромосомного анализа, следует ожидать появления более совершенных методов диагностики в ближайшем будущем. В Северной Америке уже широко применяется хромосомный анализ плода, позволяющий определить дефект на ранней стадии развития, когда беременность еще можно прервать. Во многих странах принято всех будущих матерей старше 35 лет обследовать на предмет возможных хромосомных нарушений.

Дупликация и делеция

Дупликации и делеции больших участков хромосом почти всегда летальны, как и большинство мутаций. Если плод и выживает, то он характеризуется серьезными нарушениями в развитии. Самый известный пример — утрата части короткого плеча пятой хромосомы. Младенцы, гетерозиготные по этому нарушению, демонстрируют признаки так называемого синдрома cri-du-chat («крик кошки»); они страдают от сильных физических и психических дефектов и постоянно издают звуки, похожие на мяуканье. Другие синдромы сопоставлены с потерями сегментов других хромосом, в том числе 4-й и 18-й. Если от нарушений в развитии страдают гетерозиготы, то гомозиготам грозят еще большие нарушения — вплоть до летального исхода. Среди людей гомозиготы по таким недостаткам неизвестны, а у мушек-дрозофил они почти по всем делециям погибают. Это говорит о том, что практически любой ген играет важную роль и что для сохранения жизнеспособности необходимы две копии гена.

В ходе процесса, при котором образуются делеции, могут случаться и дупликации. Единственные установленные случаи дупликации у людей затрагивают гетерохроматин, о котором нам мало известно, и гены рибосомных РНК, которые, правда, почти никогда не подвергаются дупликации. Возможно (хотя это только предположение), что у некоторых людей имеются незначительные дупликации, которые внешне никак не выражаются и которые нельзя выявить традиционными методами цитогенетики.

Самые примитивные организмы имеют гораздо меньшее число генов по сравнению с растениями и животными, и естественно предположить, что ранние формы жизни имели еще меньшее число генов. Дупликации увеличивают количество генетического материала и потому важны для усложнения генома, так как в процессе дупликации клетка сохраняет свои обычные гены и получает одну или несколько дополнительных копий. В ходе последующих мутаций эти копии могут постепенно меняться, пока не приобретут иные функции.

Произошедшая дупликация позволяет и далее увеличивать количество генов. Представим еще раз гены как последовательности букв:

Когда спариваются две хромосомы с дупликацией, они могут образовать неравномерную пару:

И в таком случае получаются одна хромосома без дупликации и одна хромосома с тройной последовательностью (трипликация). Таким образом, при асимметричном спаривании хромосом генетический материал увеличивается и может накапливаться до бесконечности.

При кроссинговере в области дупликации может произойти еще одна дупликация:

Инверсии

Многие из нас слышали о супругах, которым никак не удается завести детей из-за прерванных беременностей и выкидышей. Это происходит, если один из партнеров гетерозиготен по инверсии или транслокации. Рассмотрим сначала инверсии. Инверсии можно опознать по изменившемуся рисунку полос. Они называются перицентральными, если инвертированная последовательность включает центромеру, или парацентральнъши, если не содержит центромеру. Генетические последствия этих двух типов различны. Во время мейоза гомологичные хромосомы образуют пары, и при этом они выстраиваются напротив друг друга с поразительной точностью. Какие бы силы их ни удерживали, хромосомы изгибаются и поворачиваются так, чтобы встать точно напротив комплементарной последовательности. У гетерозиготного по инверсии человека, который имеет одну нормальную и одну инвертированную хромосому, две гомологичные хромосомы образуют характерную инверсионную петлю, выравнивающую сегменты между точками инверсии:

Если кроссинговер происходит внутри инверсионной петли, то получившиеся гаметы могут оказаться дефектными. При гетерозиготной парацентральной инверсии кроссинговер удерживает вместе две центромеры и оставляет ацентрический отрезок без центромеры. В конце I стадии мейоза этот фрагмент теряется, тогда как две связанные мостом центромеры продолжают оставаться вместе. В конце II стадии мейоза обычные хроматиды, не задействованные в кроссинговере, расходятся. Мост при этом остается, и если он разрывается, то образуется ядро дефектной клетки, от которой никогда не будет потомства. Поэтому в ядрах функциональных клеток имеются только те хроматиды, которые не подвергались кроссинговеру. Так инверсии выборочно устраняют хромосомы в состоянии кроссинговера.

Перицентральные инверсии после кроссинговера ведут себя по-другому: хроматиды могут отделиться друг от друга, но они подвергаются дупликации, и их концы повреждаются. Гаметы с такими хроматидами выживают с очень небольшой вероятностью. Если у одного партнера имеется большая инверсия хромосомы, которая часто подвергается кроссинговеру, то у супружеской пары нарушения плода происходят гораздо чаще обычного или рождаются дети с наследственными дефектами.

Транслокации

Транслокации — частая причина наследственных нарушений, которую можно заметить в кариотипе. Обычно их переносят гетерозиготы, имеющие одну нормальную хромосому и одну хромосому с транслокацией.

Фенотипически такие носители нормальны, так как у них две копии гена, пусть даже одна имеет другую последовательность.

При расхождении хромосом образуется некоторое количество ненормальных гамет. Хромосомы образуют пары в характерной крестообразной конфигурации, когда гомологичные регионы расположены напротив друг друга:

Второй закон Менделя применим и здесь. Две пары центромер распределяются независимо двумя разными способами с равной вероятностью. Если к одному полюсу переходят центромеры с одной стороны креста, то образуются гаметы с дупликацией или делецией. Если же к одному полюсу переходят центромеры с разных сторон, то образуется два вида гамет: одни с нормальным набором хромосом, другие — с разными дополняющими друг друга участками транслокации.

Поскольку партнерами гетерозигот по транслокации обычно бывают люди с нормальными хромосомами, то у пары с равной вероятностью могут образоваться зиготы четырех типов: нормальные, нормальные с транслокацией (носитель) и два вида ненормальных (с дупликацией и делецией). Если Дупликация и делеция довольно большие, то развитие зародыша, скорее всего, прервется; если же младенец родится, то у него могут быть нарушения. Например, синдром Дауна может проявиться не только в результате нерасхождения, но и из-за транслокации. Один из типов гамет гетерозигот слишком дефектен, поэтому вероятность распределения признаков в потомстве такова: один нормальный, один носитель, один с синдромом Дауна. Поэтому в случае обнаружения признаков транслокации генетический консультант предупреждает пару о возможных осложнениях и сообщает им о высоком риске рождения ребенка с наследственными нарушениями.

Глава пятнадцатая. Эволюционная генетика

Генетик Феодосии Добржанский однажды сказал: «Все в биологии имеет смысл только в свете эволюции». Все биологи, объективно взирающие на окружающий мир, соглашаются с тем, что огромное разнообразие видов на нашей планете появилось в результате естественных процессов, которые мы называем эволюцией. Почему столько людей убеждены в истинности эволюционной теории? Некоторые циники и религиозные критики сравнивают их убеждение с верой в Бога и утверждают, что это своего рода научная религия. Однако вера в религиозном понимании и вера в научную теорию отличаются друг от друга, и главное их отличие заключается в том, как устроена наука.

Наука не имеет дело с истиной. Она имеет дело с гипотезами, правильность которых можно оспорить. Ученый начинает с того, что замечает ряд необъяснимых явлений и старается найти им рациональное толкование. Обычно научное рассуждение строится по образцу, который философ Н. Р. Хэнсон назвал ретродукцией: «Вот необъяснимое явление; но это явление станет объяснимым, если X верно; следовательно, я заявляю, что X верно». Формулировка подходящего объяснения требует некоторого скачка воображения, и по этой причине в науке есть доля творчества, как и в любом другом виде человеческой деятельности. Однако при этом наука накладывает ряд ограничений на то, что можно считать X. Объяснение X должно принадлежать к сфере обычной физической реальности. Ученый не может ссылаться на сверхъестественные силы, такие как Бог, демон или какого-либо рода магия. Самое главное ограничение состоит в том, что гипотеза должна быть проверена эмпирически, то есть в ходе опытов и экспериментов, она должна предсказывать наблюдаемые последствия. После формулировки гипотезы ученые приступают к эмпирической проверке предсказываемых ею последствий.

Далекие от науки люди часто полагают, что посредством опытов и экспериментов ученые стараются найти подтверждения своей гипотезы. На самом деле они стараются доказать, что она ложна. Конечно, в глубине души ученые надеются, что они правы, но хитрость логики состоит в том, что этого они доказать никогда не смогут. Допустим, имеется некоторая гипотеза Г, которая предсказывает последствия П; суть ее выражена формулой «Если Г, то П». Мы проводим опыты, чтобы удостовериться в наличии П. Предположим, что мы наблюдаем П. Можно ли на основании этого построить следующее умозаключение: «Если Г, то П; П верно, значит, верно и Г»? Нет, нельзя. Такая схема умозаключения ошибочна, ведь нельзя по следствию судить о причине. (Попробуйте рассуждать следующим образом: «Если солнце состоит из горящего навоза, то оно должно быть горячим. Солнце горячее, следовательно, оно состоит из горящего навоза».) Но предположим, что мы не наблюдаем П. Тогда мы с полной уверенностью можем утверждать: «Если Г, то П; П не верно, значит, Г не верно». Как говорил философ Карл Поппер, гипотеза должна быть фальсифицируемой, то есть она должна предсказывать такие последствия, на основании проверки которых ее можно опровергнуть. Если результаты эксперимента не согласуются с гипотезой, то ее либо отвергают, либо подвергают пересмотру. Если результаты согласуются с гипотезой, то она на некоторое время становится рабочей. Из этого вовсе не следует, что она верна, просто на данный момент она предлагает самое подходящее объяснение фактам. По мере выдвижения все новых и новых гипотез мы совершенствуем их и составляем общую картину, то есть разрабатываем теорию — более широкую систему идей, объясняющих реальность. Конечно, и теории не являются истиной в последней инстанции, они лишь предлагают более правдоподобные объяснения большого количества явлений. К такого рода теориям относится и теория эволюции. Она выдержала многочисленные испытания и доказала свою надежность. Но мы не должны забывать, что теория эволюции рассматривает два вопроса: 1) происходит ли эволюция (правда ли то, что современные виды возникли таким образом?) и 2) как она происходит? Сомневаться в том, что эволюция происходит, было бы отрицанием почти всей современной биологии, как правильно подметил Добржанский

За последние 150 лет накоплены горы свидетельств и экспериментальных подтверждений, которые подкрепляют (точнее, которым не удается опровергнуть) идею происхождения одних видов от других. Другой вопрос эволюционной теории — о механизме эволюции — не решен до сих пор, и о нем идут многочисленные споры в современной науке. Правда, почти никто не сомневается в том, что эволюция зависит от естественного отбора, как объясняется далее. Авторство этой идеи приписывается Чарльзу Дарвину и Альфреду Уоллесу, хотя некоторые ученые и до них высказывали подобные мысли. Оба естествоиспытателя много путешествовали, наблюдали за разнообразием природы нашей планеты, исследовали животных, описывали экзотические растения и окаменелости. В потрясающем многообразии им удалось разглядеть сходство и общие законы. Дарвин проиллюстрировал общие принципы на примере передней конечности позвоночных, имеющей у всех одинаковое строение — длинную кость в верхней части, две в нижней, несколько костей в запястье и пять пальцев, состоящих из нескольких коротких костей:

Что может быть более любопытным, нежели то, что рука человека, предназначенная для хватания, передняя конечность крота, предназначенная для рытья, нога лошади, плавник дельфина и крыло летучей мыши устроены по одному образцу и состоят из схожих костей, расположенных в похожем порядке?

Такое сходство органов, выполняющих разные функции, но имеющих общую схему строения, называется гомологией. И до Дарвина анатомы подмечали сходство в строении органов разных животных, но объясняли их с точки зрения традиционной религии, хотя некоторые предполагали нечто вроде эволюции. Дарвин и Уоллес объяснили гомологию тем, что разные животные происходят от одного общего предка. Они предположили, что первоначальная группа организмов разделилась на несколько популяций, оказавшихся в разных средах обитания. В каждой популяции, вероятнее всего, выживали и давали потомство организмы с наследуемыми признаками, позволявшими им легче приспособиться к среде обитания. Так происходил естественный отбор приспособленных организмов. За множество поколений случайные изменения в геноме привели к появлению новых признаков, а естественный отбор закрепил наиболее полезные из них. Так произошла прогрессивная дивергенция (расхождение) видов и появились современные формы, такие как человек, летучая мышь и дельфин.

Доказательства эволюции

Доказательства того, что разные организмы действительно произошли от общего предка посредством постепенного изменения, поступают из разных источников. Пожалуй, одно из самых сильных доказательств — гомология на всех уровнях биологической организации. Исследования разных групп организмов предоставили множество примеров гомологии видимых структур, таких как конечности или череп. Причем благодаря окаменелостям гомологичное строение органов можно проследить не только у современных, но и у вымерших животных. Эти окаменелости можно опознать как предков некоторых современных видов, как переходное звено от одного вида к другому, подтвердив тем самым родство современных форм жизни. Собрав вместе всю информацию о той или иной группе животных, можно построить так называемое филогенетическое дерево, то есть схему, показывающую, как современные виды произошли от своих далеких предков. Определить возраст окаменел остей можно по возрасту геологических пород, в которых они найдены. Так мы получаем представление о временной шкале эволюции.

В недавнее время благодаря технике секвенирования белков и ДНК удалось получить свидетельства гомологии и на молекулярном уровне. Во-первых, сразу бросается в глаза сходство генов разных организмов: если в каком-то организме имеется ген, выполняющий определенную функцию, то в другом организме эту функцию выполняет, скорее всего, похожий ген. (Это открытие подтолкнуло к исследованиям модельных организмов, поскольку процессы, происходящие в модельном организме, по всей вероятности, характерны и для других схожих организмов.) Во-вторых, гомологичные гены имеют схожие последовательности, а это значит, что последовательности гомологичных белков, например, инсулина или гемоглобина позвоночных, тоже очень схожи и имеют минимальные различия. Анализируя различия, можно определить, в каком порядке происходило развитие видов, и до какой степени разные виды можно назвать родственниками. Правда, для сложного анализа могут потребоваться мощные компьютеры и хорошие программы. Когда при помощи молекулярного анализа создают гипотетическое дерево эволюции, то оно оказывается во многом похоже на филогенетическое дерево, построенное на основании анатомического сходства. Порой данные о молекулярном строении заполняют пробелы или говорят о родстве, установить которое с помощью анатомии было невозможно.

В-третьих, выяснилось, что гены родственных видов расположены приблизительно в одинаковом порядке, и это явление называется синтенией. Степень синтении выше среди группы родственных организмов, таких как, например, млекопитающие.

Другой вид доказательств эволюции получен на основании наблюдений за генетическими изменениями в популяциях на протяжении исторического времени. В последнее время человек оказывает очень сильное воздействие на окружающую среду, и существует множество подтверждений того, что в ответ на изменения окружающей среды изменяются и организмы. В числе примеров — устойчивые к антибиотикам бактерии, устойчивые к яду профла-вин крысы; устойчивые к заболеванию миксомато-зом кролики (посредством этой болезни их пытались истребить в Австралии); устойчивые к тяжелым металлам растения. Классический пример приспособления — изменение окраски березовых пядениц (Biston betularia) в Великобритании. Стволы деревьев, на которых отдыхают эти бабочки, вследствие загрязнения воздуха и отмирания лишайников потемнели, что повлекло за собой потемнение окраски бабочек. Когда в последнее время загрязнение воздуха уменьшилось и стволы деревьев посветлели, количество бабочек со светлой окраской вновь увеличилось. Наблюдались примеры и более естественной эволюции. Хороший пример — адаптивная радиация ящериц Anolis, завезенных на некоторые острова в Карибском море. Петер и Роузмэри Грант также наблюдали, как популяция вьюрков (Geospizinae, называемых сейчас дарвиновыми вьюрками) на Галапагосских островах подвергается серии наследуемых адаптивных перемен (затрагивающих, например, форму клюва) в ответ на резкие изменения факторов окружающей среды, таких как периоды засухи и сильных штормов. Эти небольшие изменения доказывают, что адаптивными могут быть даже самые небольшие генетические различия.

Эволюция как процесс

В широком плане эволюция охватывает три процесса: макроэволюцию, специализацию и микроэволюцию. Макроэволюция подразумевает совокупность всех процессов, благодаря которым в прошлом существовали различные типы организмов, и им на смену приходили другие организмы. О масштабе макроэволюции можно судить, в частности, по окаменелстям. Специализация означает развитие двух видов и более с различными признаками на месте одного общего предка. Микроэволюция подразумевает небольшие изменения внутри одного вида. Отсюда логично следует вопрос: а что же такое, собственно, вид? На этот вопрос нет простого ответа. Понятно, что словом «вид» обозначают некую отдельную разновидность организмов, но достаточно заглянуть в любую книгу о деревьях, цветах, птицах, насекомых и других организмах, чтобы увидеть поразительное сходство многих видов между собой. Где провести границу? В случае с организмами, имеющими пол, наиболее очевидное (и весьма спорное) определение вида гласит, что это группа организмов, способных давать общее потомство. С представителями другого вида эти организмы скрещиваться и давать потомство не могут. Иногда представители одного и того же вида сильно отличаются друг от друга по внешнему виду, но потомство дают. Замечательный пример — домашние собаки: крупные особи такой породы, как ньюфаундленд, могут скрещиваться с маленькими собаками, например чихуахуа, и давать при этом плодовитое потомство.