Хендерсон Д. - Патофизиология органов пищеварения

Возможности скрининговых исследований по поводу рака толстой кишки в XXI Столетии— генетический подход

Лучшее понимание генетических основ патогенеза рака желудочно-кишечного тракта дает врачу новые возможности раннего выявления этого заболевания. Большой прогресс был достигнут в генетических исследованиях рака толстой кишки. И, вероятно, то же самое вскоре произойдет и в отношении исследования рака других органов желудочно-кишечного тракта.

Наследственные мутации. С помощью исследования образцов крови на наследственные мутации можно диагностировать наследственные синдромы рака толстой кишки: мутацию АРС-гена (вызывает фиброаденоматозный полипоз); мутацию hMSH2, hMLH1 и некоторых других генов, вызывающих неполипозный наследственный (врожденный) рак толстой кишки. Это очень важно, т. к. показывает, что две, не связанные родственными узами, семьи, страдающие данными заболеваниями, имеют свои, отличные от других, мутации. Члены же одной семьи имеют характерную только для них мутацию, что облегчает их обследование. У носителей одной мутации могут существовать фенотипические различия, например разный возраст на момент начала заболевания, разные степени злокачественности процесса и разные внекишечные локализации рака. Выявление возможных заболеваний, связанных с данной мутацией, помогает врачу прогнозировать развитие онкологического заболевания. Например, в настоящее время известно, что мутации на 5'-конце цепи ДНК гена АРС (первые 3—4 экзона) приводят к "мягкой" форме фиброаденоматозного полипоза, а мутации в изолированном участке АРС-гена (захватывающие примерно 150 кодонов) — к раннему началу и наиболее злокачественному течению фиброаденоматозного полипоза.

В семьях с наследственным неполипозным раком толстой кишки отвечающий за возникновение заболевания участок генетической информации расположен на хромосомах 2р и 3р. Но известны случаи, когда при одинаковом течении заболевания генетические дефекты не связаны с локусом хромосом 2р и Зр. Сейчас интенсивно разрабатываются тесты для скрининга на фиброаденоматозный полипоз, на очереди — наследственный неполипозный рак толстой кишки.

Выявление онкогена в кале. Мутации К-RAS2-гена. обычно не встречаются при различных предопухолевых заболеваниях, мелких аденомах. Эта мутация выявляется примерно в 50 % случаев больших аденом, рака толстой и прямой кишки. Доказано, что RAS-ген можно обнаруживать в кале с помощью полимеразно-цепной реакции, даже учитывая то, что мутировавший ген составляет лишь малую часть обнаруживаемой в кале ДНК. Поэтому определение этого гена в кале используется для скринингового выявления рака толстой и прямой кишки. Изучение этого теста проводилось лишь на очень небольшой группе и поэтому еще нельзя сказать, подходит ли этот метод для скрининговых исследований. Учитывая ограничения при использовании эндоскопических методов, тестов для определения скрытой крови, необходимо дальнейшее изучение метода определения "раковых" генов в кале с последующим его использованием для скрининга.

Клинический пример

Больной в возрасте 60 лет обратился к гастроэнтерологу с жалобами на похудание, боли в эпигастрии, анемию. Боль обычно усиливалась после еды, и даже небольшое количество пищи вызывало ощущение переполнения желудка. Из анамнеза известно, что 25 лет назад больной перенес частичную гастрэктомию по поводу язвенного кровотечения, аппендэктомию. Он не принимает лекарств (даже обычных анальгетиков), помня о язвенной болезни желудка. Его отец также страдал язвенной болезнью. После операции на желудке при приеме значительного количества обильной пищи у больного периодически отмечается вздутие живота, диарея.

Данные объективного обследования: худой мужчина без признаков истощения. При обследовании головы, глаз, ушей, носа, горла отмечается бледность конъюнктивы и слизистой оболочки ротовой полости. Функция сердца и легких в пределах нормы. Живот ладьевидной формы, печень и селезенка не изменены. Данные ректального обследования: коричневый стул, положительная реакция на скрытую кровь. Данные лабораторного исследования: гемоглобин — 70 г/л; микроцитоз, показатели анализа крови в норме. Учитывая наличие в анамнезе гастрэктомии, гастроеюноанастомоза, было проведено исследование с барием, при котором обнаружили язву в области хирургического анастомоза (рис. 10-4).

(Иллюстрация удалена) Рис. 10-4. Исследование верхних отделов желудочно-кишечного тракта с барием. У больного была частичная резекция желудка с наложением гастроеюностомы. На еюнальной части анастомоза определяется язва размером 12 мм со скоплением бария и расходящимися складками. (Courtesy of the Radiology Teaching File of the American College of Radiology, developed in conjunction with the Bereau of Radiological Health, Food and Drug Administration.) Наличие похудания, боли в эпигастрии у больного после частичной гастрэктомии сразу наводят на мысль о возможном позднем осложнении операции — раке желудка. Нарушение опорожнения желудка (часто парез) в результате ваготомии возникает в раннем послеоперационном периоде, а не через длительный промежуток времени. У данного больного нарушена растяжимость, опорожняемость желудка, что приводит к быстрому насыщению (ощущение переполнения желудка возникает сразу после еды). Язва анастомоза может вызывать подобные симптомы, поэтому для подтверждения диагноза необходимо эндоскопическое исследование. Развитие у больного после обильной пищи вздутия живота и диареи обусловлено частичным нарушением моторики кишечника и демпинг-синдромом. Но быстрая насыщаемость — это новый симптом, внушающий беспокойство. Хотя исследование с барием вполне оправдано на начальных этапах диагностики, оно недостаточно информативно при послеоперационной деформации желудка. В этом случае для исключения язвы и/или опухоли показано эндоскопическое исследование.

При объективном обследовании у больного обнаружили бледность кожных покровов. Это, а также данные лабораторного исследования подтверждают диагноз анемии. Наличие микроцитарной анемии (сниженный размер эритроцита MCV) также наводит на мысль о возможности кровопотери из язвы или опухоли; о нарушении всасывания железа (гипохлоремия); кровопотери при рефлюкс-гастрите (обратный заброс желчи в желудок). Тест на скрытую кровь (свидетельствует о кровотечении из толстой кишки) у данного больного положителен. Во всех случаях отсутствия кровотечения из верхних отделов желудочно-кишечного тракта необходимо проводить колоноскопию для исключения рака толстой кишки.

Данному больному провели эндоскопическое исследование верхних отделов желудочно-кишечного тракта, при котором обнаружено плоское изъязвленное образование размером 1.5 см в области гастроеюнального анастомоза. При биопсии выявлена аденокарцинома с кишечной метаплазией окружающего эпителия. При компьютерной томографии метастазы в печени не обнаружены. Больной был направлен на оперативное лечение.

Наличие хронического воспалительного процесса в желудке (обычно связанного с Helicobacter pylori) предрасполагает к возникновению язвенной болезни. В случае неудачи эндоскопического лечения, антисекреторной и антибактериальной терапии такому больному показано хирургическое лечение язвенной болезни. Часто встречается наследственная предрасположенность к развитию язвенной болезни, поскольку члены семьи находятся в одинаковых условиях проживания и могут иметь инфицирование Helicobacter pylori. Кишечная метаплазия является следствием длительно текущего хронического гастрита. Хирургическое лечение у данного больного не устранило действие Helicobacter pylori, и продолжающееся воспаление привело к метаплазии. Частичная гастрэктомия только усилила воспаление за счет присоединения рефлюкса желчи. Ваготомия снизила секрецию соляной кислоты, тем самым способствовала увеличению выработки гастрина и ускорению роста бактерий. Под действием мутагенов бактерий, а также других цитокинов усилилось воспаление. Все это привело к гиперпролиферации эпителия, дисплазии и, в конце концов, к развитию аденокарциномы.