Хендерсон Д. - Патофизиология органов пищеварения

Ангиография При кровотечении из верхних отделов желудочно-кишечного тракта ангиография используется только при невозможности проведения эндоскопии. Однако в случае обильного, продолжающегося кровотечения из нижних отделов желудочно-кишечного тракта часто именно ангиография является методом выбора. Ангиография позволяет выявить артериальное кровотечение, если его скорость не менее 0.5—0.6 мл/мин. При ангиографии верхних отделов желудочно-кишечного тракта возможно прицельное внутриартериальное введение вазопрессина и эмболизация (сосудов) кровоточащих язв, опухолей у неоперабельных больных. При дивертикулёзе и ангиодисплазии в нижних отделах желудочно-кишечного тракта введение вазопрессина эффективно в 90 % случаев. Ангиографию используют при диагностике кровотечения из желудочно-кишечного тракта неясной локализации: обнаруженные ангиодисплазии рассматривают как источник кровотечения. Но ангиодиспластические изменения нередко выявляются и в отсутствии кровотечения. Таким образом, ангиография позволяет поставить диагноз в 50—75 % случаев, но в 2 % случаев ее проведения наблюдаются серьезные осложнения. Они могут быть связаны с катетеризацией (разрыв, рассечение сосуда, тромбоз, ложная аневризма), либо с введением контрастного вещества (почечная недостаточность, аллергические реакции). В случае эмболизации сосудов аутотромбом или тромбом рентгеноконтрастного вещества (геля) существует высокий риск развития ишемического некроза, перфорации стенки кишки.

Клинический пример

Больной в возрасте 52 лет обратился в приемный покой через 4 ч после того, как на работе у него внезапно возникло ощущение тошноты и трижды была рвота ярко-красной кровью. При поступлении в приемный покой у пациента выявлен дегтеобразный стул. Он жалуется на головокружение, но боль в животе отсутствует. В анамнезе нет указаний на язвенную болезнь, хотя иногда он принимал антациды по поводу изжоги, за исключением последних двух недель. Изредка при головных болях он использовал аспирин, последний раз — несколько месяцев назад. Другие нестероидные противовоспалительные препараты больной не принимал. В течение 5 лет больной злоупотреблял алкоголем, выпивая пятую часть бутылки ликера в день, но последние 3 года он алкоголь не употребляет. Курит около 30 лет по одной пачке сигарет в день. В анамнезе — аппендэктомия и удаление геморроидальных узлов. В период злоупотребления спиртным, у него неоднократно наблюдались боли в животе, но госпитализаций по этому поводу не было.

Объективно: больной возбужден, кожные покровы бледные. Температура тела 37.7 "С, пульс 125 уд. в 1 мин, частота дыхания 22 в 1 мин. АД лежа 100/70 мм рт. ст., сидя систолическое давление снижается до 65 мм рт. ст. Эритемы кистей, паучкообразных ангиом не выявлено. Осмотр головы и шеи без патологии. Аускультативно — дыхание в легких не изменено. При аускультации сердца определяется систолический шум II/VI степени громкости по левому краю грудины. При пальпации живота патологических изменений не выявлено. Ректально определяется варьирование окраски стула от черного до каштанового. Периферические отеки отсутствуют, неврологический статус без отклонений.

С помощью назогастрального зонда из желудка больного была получена ярко-красная кровь. Через два внутривенных катетера начата интенсивная инфузия физиологического раствора. Пробу крови отправили в пункт переливания для определения группы и проведения проб на совместимость. Данные анализа крови: гематокрит — 30 %, тромбоциты — 66 000/мм3, парциальное тромбиновое время и протромбиновое время не изменены, содержание электролитов в норме, концентрация азота мочевины — 300 мг/л, креатинин — 9 мг/л; трансаминазы, щелочная фосфатаза, альбумин, общий билирубин в пределах нормы. Несмотря на интенсивное вливание жидкостей, систолическое давление в положении лежа не поднималось выше 80 мм рт. ст. Поэтому пришлось дополнительно установить в центральную вену катетер и через него начать инфузию. Учитывая постоянное наличие крови в пробах, аспирируемых через назогастральный зонд, больного перевели в реанимационное отделение, и для его лечения были заказаны эритроцитарная масса и тромбоцитарная взвесь.

Дифференциальный диагноз

Больной поступил в приемное отделение с явлениями ортостатического падения давления и шока через 4 ч после начала кровотечения из верхних отделов желудочно-кишечного тракта. Этот тип кровотечения требует безотлагательных реанимационных мероприятий. Помимо восполнения объема циркулирующей крови за счет физиологического раствора, необходимо незамедлительно начать проведение гемотрансфузии и введение тромбоцитарной массы. Подобное сильное кровотечение возможно из варикозно расширенных вен, хотя у больного в анамнезе нет заболеваний печени и признаков цирроза. О нормальной синтетической функции печени свидетельствует неизмененное протромбиновое время и уровень альбумина. Такое же интенсивное кровотечение может наблюдаться при язвенной болезни, но в анамнезе больного нет указаний на диспепсию, прием нестероидных противовоспалительных препаратов. Возможность язвенного кровотечения необходимо учитывать при проведении дифференциальной диагностики, т. к. в 20 % случаев кровоточащие язвы развиваются бессимптомно. Больной мужского пола и длительное время курит (оба факта являются факторами риска язвенной болезни). Среди других возможных причин возникновения кровотечения могут быть повреждение Dieulafoy (кровотечение из крупной артериолы слизистой оболочки проксимальной части желудка), кровотечение из язвы пищевода (больной жаловался на изжогу), синдром Маллори-Вейсса (разрыв гастроэзофагальной слизистой оболочки, обычно наступающий после нескольких эпизодов рвоты, иногда после первой рвоты).

Однако ни один из этих диагнозов не объясняет снижение числа тромбоцитов (66 000/мм3), которое определялось в момент госпитализации и поэтому не может быть следствием эффекта разведения крови. Это наводит на мысль о наличии у больного на фоне изолированной портальной гипертензии и гиперспленизма периодически сильно кровоточащих варикозно расширенных вен желудка. Такие изменения с увеличением селезенки и образованием варикозно расширенных вен в желудке могут наблюдаться при тромбозе селезеночной вены. Этот вид тромбоза, как правило, возникает при хроническом панкреатите за счет длительно текущего воспаления селезеночной вены, которая проходит вдоль задневерхней поверхности поджелудочной железы. Обычно причиной хронического панкреатита является злоупотребление алкоголем. Хронический алкогольный панкреатит чаще всего протекает с периодическими обострениями, болями в животе. Но иногда он развивается бессимптомно, и больные не обращаются за медицинской помощью.

Данному пациенту провели эндоскопическое исследование верхних отделов ЖКТ, при котором определились неизмененная слизистая оболочка пищевода и большое количество крови ниже гастроэзофагального сочленения. В антральном отделе желудка и в двенадцатиперстной кишке наблюдалась неизмененная, покрытая кровью слизистая оболочка. При заднем изгибе эндоскопа было обнаружено, что источником кровотечения является варикозный узел в верхней части дна желудка. Его лигирование привело к остановке кровотечения. Другие варикозные узлы в фундальном отделе было решено не трогать. При рентгенологическом исследовании брюшной полости, проведенном в тот же день, в области поджелудочной железы выявлены характерные для хронического панкреатита диффузные мелкие кальцификаты. Больному провели ангиографию брыжейки, при которой был обнаружен тромбоз селезеночной вены с изолированной портальной гипертензией (рис. 9-7 ). Решено провести спленэктомию для декомпрессии варикозных узлов желудка. У данного больного достаточно хороший прогноз, т. к. у него нет заболевания печени, а варикозное расширение вен желудка можно устранить в ходе достаточно простой операции.

(Иллюстрация удалена) Рис. 9-7. На схеме показаны коллатеральные пути венозного оттока (после окклюзии селезеночной вены) через левую желудочную вену, желудочно-сальниковую аркаду и вену большого сальника (дуга Баркова). (По: Yarn a d а Т., Л 1 -pers D. H., Owyа n g С . , P оwell D. W., Silvcrstein F. E., eds. Atlas of Gastroenterology, 2nd ed. Philadelphia:.!. B. Lip-pincott, 1992:

()

Заключение

Кровотечение из желудочно-кишечного тракта является частой клинической проблемой. При оказании медицинской помощи важно как можно быстрее оценить тяжесть кровотечения и начать реанимационные мероприятия. В настоящее время широко используются лекарственные, эндоскопические, хирургические, ангиографические методы остановки кровотечения.

Глава 10. Опухоли желудочно-кишечного тракта

Джеймс М. Шейман, К. Ричард Болэнд В органах желудочно-кишечного тракта (полые органы, поджелудочная железа, печень, билиарное дерево) значительно чаще, чем в других системах организма, встречаются различные виды опухолей, и такие больные имеют гораздо более высокую степень вероятности летального исхода. Однако не существует единого простого объяснения этиологии опухолей желудочно-кишечного тракта. Международные исследования показали большую вариабельность частоты возникновения различных типов опухолей и их локализации в разных странах. В США частота встречаемости рака пищевода в зависимости от пола и национальности различается в 3—4 раза. В Японии карцинома желудка у больных наблюдается почти в 10 раз чаще, чем в США. Рак поперечно-ободочной кишки наиболее распространен у больных в Северной Америке, Западной Европе и других высокоразвитых странах и реже — в Японии. Эти значительные различия в риске возникновения рака не зависят от национальности больных и их наследственной предрасположенности. Если люди переезжают из районов с низким риском развития рака определенной локализации в районы с высоким риском, то в течение двух поколений вероятность заболевания раком у них становится такой же, как у местного населения. Многочисленные эпидемиологические наблюдения показали влияние факторов окружающей среды на канцерогенез.

Наши знания о процессах канцерогенеза пока недостаточны. Поэтому при обсуждении развития неопластических процессов необходимо детально рассматривать механизмы процесса для каждого органа. В данной главе представлены общие положения относительно дифференцировки эпителия, пролиферации, развития опухоли, а также отдельно рассмотрены опухоли желудочно-кишечного тракта различной локализации.

Пролиферация и дифференцировка эпителия

В отличие от других отделов желудочно-кишечного тракта пищевод выстлан многослойным эпителием. Пролиферация клеток начинается в базальном слое эпителия. Затем клетки, созревая и утолщаясь, перемещаются к поверхности эпителия, образуя непроницаемый барьер. Большинство опухолей пищевода составляют плоскоклеточные карциномы, развивающиеся из клеток базального слоя. Аденокарциномы возникают в месте хронического повреждения эпителия кислыми продуктами желудочной секреции при рефлюксе. Эпителий желудка имеет более сложное строение. В нем есть железы, состоящие из специальных клеток: слизистых, париетальных, главных, эндокринных. Недифференцированные пролиферирующие клетки обычно расположены в средней части железы. Обмен клеток не одинаков в различных участках желудка. Специфический клеточный источник аденокарцином желудка пока еще не установлен. Железы толстой кишки состоят из абсорбирующих и секретирующих муцин бокаловидных клеток. Пролиферация клеток происходит в нижних двух третях крипт с последующим продвижением клеток к просвету.

Считается, что формирование опухолей связано с возникновением нерегулируемого роста клеток. Опухолевые клетки образуются из обычных клеток с нарушенной дифференцировкой и могут длительное время сохранять способность к пролиферации. Таким образом, опухолевый рост — это процесс накопления продолжающих пролиферировать клеток с нарушенной дифференцировкой.

Повышение скорости обмена клеток характерно для предопухолевого состояния тканей. Но до сих пор не выяснено, что служит причиной начала пролиферации клеток. Регуляция клеточной пролиферации осуществляется с помощью пептидных гормонов (гастрин), местных факторов роста (эпидермальный фактор роста, трансформирующий ?-фактор роста) и простагландинов. Наличие участков гиперпролиферации эпителия в желудочно-кишечном тракте может быть связано с развитием как рака, так и хронического воспаления. В данной главе будут рассмотрены следующие патологические процессы: хронический атрофический гастрит, канцерогенез в желудке, метаплазия эпителия (пищевод Барретта), аденокарцинома пищевода, воспалительные заболевания кишечника и рак толстой кишки.

Канцерогенез

В начале канцерогенеза происходит поражение нормальных клеточных генов. В основе этого процесса — несколько механизмов. Мутации происходят спонтанно вследствие нестабильности нуклеотидных оснований. Наиболее часто возникает нарушение обмена пуриновых оснований. Другой спонтанный процесс — дезаминирование, при котором происходит превращение цитозина в урацил или 5-метил-цитозина в тимин, что в случае отсутствия механизмов коррекции, приводит к нарушению образования пар при репликации. Поэтому необходимо исследование ферментов, восстанавливающих ДНК. Если участки повреждения не исправляются или не вырезаются, то эти одиночные мутации могут стать причиной нарушения генетического кода.

Выделяют несколько видов воздействий и агентов, способных повреждать ДНК — радиация, вирусные онкогены, химические вещества. Химические канцерогены наиболее часто являются причиной развития аденокарциномы желудочно-кишечного тракта. Это связано с тем, что поступая в большом количестве с продуктами питания, они способны повреждать слизистую оболочку кишки. При этом нередко возникают точечные мутации. Химические канцерогены с неодинаковой интенсивностью воздействуют на слизистые оболочки различных отделов желудочно-кишечного тракта. Действие микробной флоры желудочно-кишечного тракта, ферментов его слизистой оболочки способно активировать либо инактивировать канцерогены. Например, нитрозамины, образующиеся из содержащих нитросоединения продуктов, изменяются под действием микробной флоры и играют важную роль в канцерогенезе пищевода и желудка.

Несмотря на то, что рак считается приобретенным заболеванием, возникающим под воздействием факторов окружающей среды, большое значение в его развитии играет индивидуальная чувствительность больных. Лучшим клиническим примером канцерогенеза является влияние табакокурения на возникновение рака легкого. Однако необходимо отметить, что не все курящие, даже с учетом различия в количестве выкуриваемых сигарет, одинаково подвержены заболеванию раком. Цитохром Р450 IIE1 активирует многие канцерогены (включая вещества, образующиеся в результате табакокурения). Его активность у разных больных не одинакова. Таким образом, степень риска заболевания раком зависит от индивидуальных способностей организма активировать проканцерогены и инактивировать канцерогены.

Механизмы повреждения генов Мутацию одной пары нуклеотидов можно охарактеризовать как "замену", когда одно пуриновое основание заменяется на другое (одно пиримидиновое основание — на другое), или как "переключение", когда происходит замена одного класса нуклеотидов на другой. Потеря или вставка одного или нескольких нуклеотидов называется выпадением или включением соответственно. Изменение некоторых пар нуклеотидов является "немым", т. к. не изменяет последовательность аминокислот. Мутации, нарушающие последовательность аминокислот, называются незначимыми (missence) и консервативными: в белок включается другая аминокислота этого же класса (замена одной нейтральной аминокислоты на другую не нарушает заметно заряд и форму белка). Но возможны нарушения последовательности, связанные с изменением заряда белка, цистеиновых окончаний или аминокислот, которые оказывают заметное влияние на функцию белков. Изменения, приводящие к формированию терминирующего кодона во время считывания, называются "nonsence". Включение или выпадение нуклеотидов, не кратных трем, значительно нарушают считывание ДНК ниже места повреждения.

Точечные мутации. Хроническое воспаление (хронический эзофагит, хронический атрофический гастрит, воспалительные заболевания кишечника) часто является причиной развития рака желудочно-кишечного тракта. При хроническом воспалении и так называемом кислородном стрессе происходит образование активных кислородных радикалов, гидроксильных радикалов, супероксид-аниона, перекиси водорода. Эти реакционноспособные вещества могут усиливать повреждающее действие ионизирующей и ультрафиолетовой радиации. Активные кислородные радикалы способны вызывать разрыв цепочки ДНК, замену отдельных оснований. Любой участок ДНК в той или иной степени подвергается воздействию мутагенов. Часть мутаций — "немые", другие — нередко изменяют характеристики роста клетки.

Перестройка ДНК. Экспрессия генов может изменяться при значительной перестройке структуры ДНК. Например, при хроническом миелолейкозе происходит транслокация, при которой участки 22-й хромосомы заменяются на клеточный онкоген ABL. Эта транслокация приводит к образованию аномальной иРНК и синтезу большого мутантного ABL белка. Пока еще не понятно, участвует ли этот механизм нарушения регуляции генов в возникновении рака желудочно-кишечного тракта.

Амплификация ДНК. Нормальный ген может трансформироваться в процессе амплификации ДНК. Этот механизм широко изучали при исследовании резистентности к химиотерапевтическому агенту — метотрексату, которая возникала при амплификации гена, ответственного за синтез дегидрофолатредуктазы. Амплификация гена резистентности к различным препаратам часто встречается при раке кишечника и является причиной устойчивости опухолей к химиотерапии. Амплификация онкогенов ERBB2, MYC, SRC наблюдается при определенных видах рака желудочно-кишечного тракта.

Нарушение метилирования ДНК. Одним из механизмов контроля экспрессии генов является образование "немых" генов посредством метилирования цитозина. Метилирование ДНК происходит с помощью метилтрансферазы. Паттерн этого процесса "наследуется" пролиферирующими клетками в данной ткани. В ткани первичных колоректальных опухолей многие гены оказываются гипометилированными по сравнению с генами клеток нормальной слизистой оболочки. Гипометилирование обнаруживается и в ткани полипов. Оно может быть одним из механизмов канцерогенеза, так как при этом процессе изменяется степень метилирования некоторых онкогенов, что сопровождается их активатизацией. Гипометилирование встречается в раковых клетках опухолей желудка, пищевода, толстой кишки. Таким образом, нарушение метилирования является характерным для раковых клеток. Гиперметилирование встречается в других участках ДНК раковых клеток и возникает, вероятно, при снижении активности супрессорных генов.

Выпадение генов. Клеточная пролиферация регулируется группой генов, называемых супрессорами опухолевых генов (TSGs). Их функция состоит в предотвращении излишней пролиферации клеток и регуляции числа клеток в ткани. В отличие от клеточных онкогенов, "участие" этих генов в канцерогенезе в желудочно-кишечном тракте обусловлено либо их инактивацией, либо удалением из ядра клетки.

Теории образования опухолей

Онкогены. Хорошо известно, что одиночная мутация или одиночный поврежденный ген не способны в большинстве клеток вызвать развитие рака. В опухолевых клетках было выявлено большое количество мутаций онкогенов, делеций, а также перестроек хромосом. Но существует теория, согласно которой активация даже одного гена может привести к замене фенотипа клетки на раковый. Эти гены-инициаторы названы онкогенами и впервые были выявлены при изучении онкогенных вирусов, способных трансформировать клетки куриных эмбрионов. Обнаружение онкогенов привело к неожиданному открытию: они произошли из нормальных клеточных генов — протоонкогенов. Сейчас открыто более 20 таких генов. Они активируются при точечной мутации, которая изменяет их нормальную функцию либо приводит к перестройке генотипа, нарушающей экспрессию генов (табл.10-1).