Хендерсон Д. - Патофизиология органов пищеварения

Частицы дельта (HDV) представляют собой неполноценный, ДНК-содержащий вирус, который для своей репликации требует помощи HBV. Поэтому дельта-гепатит имеет место в каждом случае только как сопутствующий острой (коинфекция) или хронической (суперинфекция) инфицированности HBV. Коинфекция и HBV обычно излечимы. Суперинфекция HDV при хроническом гепатите В ассоциируется с увеличением частоты хронического гепатита D с ускоренным развитием на этом фоне цирроза печени. HDV-инфицированность может быть диагностирована серологическим методом путем выявления антител к вирусу гепатита D (анти-HD) у HBsAg-позитивных больных.

(Иллюстрация удалена) Рис. 7-12. Диаграмма, отражающая соотношения трех морфологических форм HBV-частиц и антигенов HBV. Показана локализация ДНК и ДНК-полимеразы в ядре HBV-частицы величиной 42 нм. (По: Koff R. S. In:SanyordJ. Р., ed. The Science and Clinical Practice of Medicine, Vol. 8. New York: Grunc and Stratton, 1981.) (Иллюстрация удалена) Рис. 7-13. Схема последовательности сероиммунологических изменений, наблюдаемых при типичном гепатите В. *Антитела анти-HBs могут образовываться в раннем периоде гепатита, но часто не идентифицируются как свободно циркулирующие антитела. (По: SchiffL., Scruff Е. R., eds. Deases of the Liver, 6th ed. PhilalelphiaJ. B. Lippincott, 1987: 472.) Вирус гепатита С (HCV) ранее описывали как "ни А, ни В"-гепатит, он составляет до 90 % всех посттрансфузионных гепатитов. Факторы риска включают переливание крови и/или компонентов крови, но у значительной части больных факторы риска не выявляются. У большинства больных с HCV развивается хронический гепатит, а примерно у 25 % — цирроз печени. К серологическим тестам для выявления антител к вирусным гепатитам HCV относят иммуносорбентный метод исследования ферментных связей или метод рекомбинантного иммунного пятна. Антитела к HCV могут сохраняться более 6 мес после инфицирования. Наиболее чувствительным методом диагностики гепатита С является определение РНК вируса гепатита С при помощи цепной полимеразной реакции.

Гепатит Е (HEV) ранее называли эпидемическим "ни А, ни B"-гепатитом. Заболеваемость этим гепатитом имеет место только в развивающихся странах. Он редко встречается в США, а отдельные случаи заболевания обычно связаны с посещением эндемических регионов. Передача инфекции происходит фекально-оральным путем (аналогично гепатиту А). Эпидемии гепатита Е характеризуются высоким уровнем смертности, особенно беременных женщин. Но как и гепатит А, гепатит Е не приводит к развитию хронических заболеваний печени.

Гемохроматоз

Гемохроматоз представляет собой наследственное заболевание, передаваемое по аутосомно-рецессивному типу, характеризующееся нарушением кишечной абсорбции железа с накоплением его в клетках паренхиматозных органов (табл. 7-7). Так как печень является основным органом депонирования железа в организме, поражение печени, проявляющееся микронодулярным циррозом, является общим и ранним признаком наследственного гемохроматоза (рис. 7-14). Может развиваться застойная сердечная недостаточность, вторично ведущая к дилатационной кардиомиопатии со склонностью к накоплению железа в мышце сердца. Эндокринные признаки наследственного гемохроматоза характеризуются гипогонадизмом, часто в комбинации с частичной дисфункцией переднего гипофиза, первичной тестикулярной недостаточностью, сахарным диабетом. Также характерны артропатии и патологическая пигментация кожи.

Таблица 7-7. сравнение маркеров при первичном гемохроматозе И АЛКОГОЛЬНОМ ЗАБОЛЕВАНИИ ПЕЧЕНИ

(Иллюстрация удалена) Рис. 7-14. Биопсия печени при гемохроматозе. Избыточное отложение железа выявляется окраской Пруссидом голубым Тесты скрининг-диагностики наследственного гемохроматоза включают определение содержания железа в сыворотке, уровня насыщения трансферрина (концентрация железа в сыворотке зависит от общей железосвязывающей способности), содержание сывороточного ферритина. Наконец, диагноз уточняется путем определения железа в гистологическом препарате биоптата печени.

Вторичный гемохроматоз может быть результатом: (1) накопления в печени железа при некоторых анемиях ?-талассемия, сидеробластная анемия); (2) пролонгированного применения парентеральных препаратов железа или избыточного употребления железа с пищей; (3) болезней печени (алкогольный цирроз, поздняя кожная порфирия, портокавальное шунтирование).

Болезнь вильсона

Болезнь Вильсона (гепатолентикулярная дегенерация) — это аутосомно-рецессивное заболевание, характеризующееся нарушением связывания меди, что приводит к циррозу печени, дегенерации базальных ганглиев, зеленовато-коричневой пигментации на роговице (кольца Кайзера-Флейшера) (рис. 7-15). У большинства больных симптомы обнаруживаются в возрасте от 5 до 30 лет.

Рис. 7-15. Кольца Кайзера-Флейшера (Иллюстрация удалена)Поражение печени может проявляться одним из четырех вариантов: острый гепатит, фульминантный (злокачественный) гепатит, хронический активный гепатит или ранний цирроз печени. Быстрое высвобождение меди из печени при злокачественном гепатите вызывает возникновение характерной для данной патологии гемолитической анемии. Двигательные нарушения типичны и характеризуют поражение нервной системы при болезни Вильсона. Напротив, психические нарушения многообразны и проявляются асоциальным поведением, шизофренией, неврозами, деменцией. При проведении лабораторных тестов определяется снижение уровня церулоплазмина в крови, повышение суточной экскреции меди, повышение содержания меди в печени при биопсии (табл. 7-8). Лечение заключается в связывании избытка меди D-пеницилламином, либо триэтилентетраминдигидрохлоридом (триентин). При злокачественном течении заболевания может быть произведена ортотопическая пересадка печени.

Дефицит 1-Антитрипсина

Белок ?1-антитрипсин синтезируется в печени и, в меньшей степени, макрофагами и моноцитами и действует как ингибитор эластазы лейкоцитов. Этот гликопротеин мигрирует с агглобулиновой фракцией при электрофорезе белков и составляет 80—90 % этой фракции. У людей, относящихся к гомозиготному генотипу, активность ?1-антитрипсина мала, они предрасположены к переходу гепатита в хроническую форму на ранней стадии заболевания и развитию криптогенного цирроза печени. Дефицит ?1-антитрипсина можно предположить у больных с признаками гепатолентикулярного поражения, у которых отсутствует пик ?1-глобулина при электрофорезе. При диагностике используют определение уровня ?1-антитрипсина и генетический анализ. При биопсии печени выявляют Шифф-положительные гранулы в перипортальных гепатоцитах, свидетельствующие о неспособности последних синтезировать и секретировать Z-белок (рис. 7-16).

Аутоиммунный хронический активный гепатит

Это заболевание обусловлено нарушениями иммунорегуляции и характеризуется высокими титрами антинуклеарных антител у гомозигот с гипергаммаглобулинемией. Особенностями, позволяющими предполагать это заболевание, являются: отсутствие серологических маркеров вирусного гепатита или метаболических расстройств печени, отсутствие в анамнезе воздействия гепатотоксических веществ и алкоголя, наличие сопутствующих аутоиммунных заболеваний и ответной реакции на терапию кортикостероидами. В некоторых случаях вместо антинуклеарных антител могут обнаруживаться антитела к микросомам гепатоцитов и почек или антитела к гладкомышечным клеткам.

(Иллюстрация удалена) Рис. 7-16. Дефицит ?1-антитрипсина. (А) — биопсия печени больного в период первого года цирроза печени при малом увеличении светового микроскопа. (В) — округлые эозинофильные гиалиновые тельца, напоминающие эритроциты, но крупнее их и без двояковогнутой формы, встречающейся у перипортальных гепатоцитов с высокой функциональной активностью (отмечено стрелкой). (С) — окраска перйодной кислотой по Шиффу выявляет диастазорезистеитные глыбки по соседству с соединительной тканью портальных трактов. (По: Schiff L., Schitf E. R., eds. Diseases of the Liver, 7lh ed. Philadelphia: J. B. Lippincott, 1993: 1117.) Таблица 7-8. содержание меди в организме больных болезнью вильсона и у обследуемых из контрольных групп

* Отношение концентрации в плазме радиоактивной меди (64Сu) через 24 ч к концентрации в плазме радиоактивной меди через 2 ч после внутривенного введения препарата (64Сu).

**Исключая данные пациентов с первичным билиарным циррозом, у которых содержание меди в печени и моче может быть таким же, как и при болезни Вильсона. (Из; Gibbs К., et al. The urinary excretion of radiocopper in presymptomatic and symptomatic Wilson's disease, heterozygotes and controls: Its significance in diagnosis and management. Q.J. Med.47:349,1978; Gibbs K.,WalsheJ. М. A study of ceruloplasmin concentration found in 75 patients with Wilson's disease, their kinships and various control groups. Q. J. Med. 48: 447, 1979; Schiff L, Schiff E. R., eds. Diseases of the Liver, 6th ed. Philadelphia: J. B. Lippincott, 1987: 146.)

Алкогольный гепатит

Основными симптомами алкогольного гепатита являются анорексия, тошнота, рвота, боль в животе, желтуха, лихорадка. Причем, течение заболевания может варьировать от безжелтушного и бессимптомного до тяжелого с асцитом и печеночной энцефалопатией. Таким образом, симптоматика алкогольного гепатита часто похожа на проявления других гепатобилиарных заболеваний. При этом необходимо учитывать, что алкоголики могут страдать и другими болезнями печени. Уровень АсАТ повышается непропорционально больше, чем уровень АлАТ, хотя если они менее 300 ME, то это считается нормой. Гистологически определяются гепатоцеллюлярный некроз в перицентральных зонах с отложением алкогольного гиалина (тельца Маллори) и инфильтрация полиморфноядерными лейкоцитами (рис. 7-17).

Повреждение печени лекарственными препаратами

Повреждение печени лекарственными препаратами может проявляться в виде гепатоцеллюлярных некрозов, холестатического синдрома или иметь сочетанный характер. Токсическое действие лекарств на гепатоциты клинически напоминает повреждения при ишемическом и вирусном гепатитах и значительно варьирует по тяжести течения. Это заболевание можно предполагать при наличии данных о приеме потенциально гепатотоксических препаратов в последние три месяца. Поэтому необходим тщательный сбор анамнеза, в котором помимо лекарственной терапии важно учитывать наличие профессиональной вредности. Определение у больного эозинофилии, сыпи, лихорадки также может свидетельствовать о наличии гепатотоксического действия лекарственных препаратов, но эти симптомы часто неспецифичны или отсутствуют.

Наиболее часто встречается повреждение печени ацетаминофеном. Оно связано с действием его метаболита — N-ацетил-р-бензохинонимина, взаимодействующего с макромолекулами гепатоцита и приводящего к гибели клетки (рис. 7-18). Прием ацетаминофена в дозе от 10—15 г может стать причиной некроза гепатоцитов. Хроническое употребление алкоголя усиливает токсическое действие ацетаминофена, поскольку алкоголь индуцирует цитохром Р450. При этом прием даже 3—4 г лекарства в сутки может вызвать значительный гепатотоксический эффект.

Рис. 7-17. Биопсия печени при алкогольном гепатите. В центре рисунка представлены перинуклеарные тельца Маллори внутри гепатоцитов (Иллюстрация удалена)

Холестатические синдромы

Первичный билиарный цирроз

Первичный билиарный цирроз (ПБЦ) — холестатическое заболевание печени неизвестной этиологии, которым чаще страдают женщины обычно в возрасте 40— 60 лет. Симптомы заболевания нарастают постепенно, проявляясь кожным зудом с желтухой или без нее. При ПБЦ мелкие внутрипеченочные желчные протоки вовлекаются в гранулематозные реакции с постепенной их облитерацией и исхо(Иллюстрация удалена) Рис. 7-18. Схема метаболизма ацетаминофена. Увеличение его дозы и концентрации в крови приводит к увеличению образования активных метаболитов препарата. Повышение активности оксидаз смешанного действия способствует повышению количества активных метаболитов. Истощение запасов глутатиона ведет к увеличению концентрации активных метаболитов, которые могут связываться с цитоплазматическими белками и вызывать гибель клетки. (По: Zhnmerman П. J., Hepatotoxicity: New York: Appleton-Century-Crofts, 1978.) (Иллюстрация удалена) Рис. 7-19. Начальная стадия первичного билиарного цирроза. В портальной зоне определяются пораженный билиарный проток, окруженный лимфоцитами, и гранулематозная реакция. (По:

Schiff L, Schiff E. R, eds. Diseases of the Liver, 6th cd. Philadelphia:.). B. Lippincott, 1987: 980.) дом в цирроз (рис. 7-19). Антимитохондриальные антитела выявляются у 90 % больных ПБЦ и у 25 % больных хроническим активным гепатитом и лекарственно индуцированным поражением печени (рис. 7-20). Поэтому титр антимитохондриальных антител более, чем 1 : 40 даже при отсутствии повышения щелочной фосфатазы и других характерных симптомов, подтверждает диагноз ПБЦ. Диспропорциональное увеличение IgM дополнительно дает возможность дифференцировать ПБЦ от других заболеваний печени, протекающих со значительной гипергаммаглобулинемией, особенно от аутоиммунного хронического активного гепатита.

Первичный склерозирующий холангит

Еще одно хроническое холестатическое заболевание неизвестной этиологии — это первичный склерозирующий холангит, характеризующийся фиброзным воспалением билиарного тракта и часто сочетающийся с неспецифическим язвенным колитом. В отличие от первичного билиарного цирроза, первичный склерозирующий холангит встречается чаще у молодых мужчин и проявляется повышенной утомляемостью, зудом, желтухой. Лабораторные исследования позволяют выявить маркеры холестаза, но маркеры аутоиммунного происхождения не показательны. Для диагностики необходима визуализация билиарного тракта — холангиография, при которой выявляются многочисленные стриктуры и вовлеченность в процесс интра- и экстрапеченочных билиарных протоков, часто с генерализованным пораРис. 7-20. Содержание антимитохондриальных антител при первичном билиарном циррозе и других заболеваниях. (По: Schiff L., Schiff E. R., eds. Diseases of the Liver, 6th ed. Philadelphia: J. B. Lippincott, 1987:980.) (Иллюстрация удалена) жением и появлением так называемого симптома "бус" (рис. 7-21). При первичном склерозирующем холангите увеличивается риск развития холелитиаза, холедохолитиаза и холангиокарциномы.

Инфильтративные процессы

Изолированное повышение уровня щелочной фосфатазы в сыворотке или одновременное — с лецитинаминотрансферазой, 5'-нуклеотидазой или ?-глутаминаминотранспептидазой дает основание предполагать наличие инфильтративного процесса. Этот процесс может быть локализован в печени (например, при ПБЦ) или является проявлением системных гранулематозных заболеваний (саркоидоз, милиарный туберкулез, системный микоз, реакции на лекарства), а также может быть первичным признаком рака печени. Более чем трехкратное повышение содержания щелочной фосфатазы в сыворотке крови у больных циррозом печени дает возможность предполагать развитие гепатоцеллюлярной карциномы. Как уже отмечалось ранее, триада симптомов (увеличение содержания щелочной фосфатазы, появление высокого титра антимитохондриальных антител, увеличение IgM у женщин среднего возраста) является критерием диагностики ПБЦ. Напротив, у больных с онкологическим анамнезом, например с раком молочной железы или толстой кишки, увеличение уровня щелочной фосфатазы дает возможность предполагать метастазы в печени. В случаях, если компьютерная томография брюшной полости, УЗИ, радиоизотопное исследование с коллоидной серой, меченной 99mТc, и инвазивные методы, такие как ретроградная холангиопанкреатография, неинформативны, показана чрескожная и/или лапароскопическая биопсия печени.

У взрослых для диагностики первичного гепатоцеллюлярного рака печени используется радиоиммунологический анализ с определением содержания ?-фетопротеина. Более чем у 75 % больных с этой патологией отмечается его повышение. Значительное увеличение уровня ?-фетопротеина наблюдается также при других злокачественных заболеваниях ЖКТ, при герминативноклеточных опухолях и при незлокачественных заболеваниях печени, таких как хронический активный гепатит, вирусный гепатит, алкогольный гепатит и ПБЦ. Но чаще всего высоРис. 7-21. Ретроградная эндоскопическая холангиография при первичном склерозирующем холангите (Иллюстрация удалена) кий уровень ?-фетопротеина все же встречается при гепатоцеллюлярной карциноме. Специфичность этого теста дает возможность диагностики гепатоцеллюлярной карциномы, когда уровень а-фетопротеина превышает 400 нг/мл.

Клинический пример

Женщина в возрасте 47 лет жалуется на кожный зуд в течение последних 2 нед. Других жалоб нет, у нее нормальный аппетит, уменьшения массы тела не отмечается. Больная отрицает наличие эпизодических болей в животе, тошноты и рвоты. В возрасте 14 лет она перенесла аппендэктомию. За 2 мес до появления данных жалоб приняла курс триметоприма-сульфаметоксазола по поводу инфекции мочевыводящего тракта. В семейном анамнезе отсутствуют указания на болезни печени. Пациентка не болела гепатитом, ей не вводились внутривенно лекарства, не проводили гемотрансфузии, не делались акупунктура и татуировки. Но больная длительное время была донором и последний раз сдавала кровь примерно 6 мес назад.