Визель А. А., под ред. - Саркоидоз: от гипотезы к практике

К сожалению, при проведении наших исследований, мы не занимались скринингом поражений мужской половой системы у мужчин. При ретроспективном анализе медицинской документации в Татарстане был описан 1 случай саркоидозного эпидидимита, выявленный при дифференциальной диагностике образования с туберкулёзным эпидидимитом.

Глава 24. Саркоидоз детского и подросткового возраста

которая повествует о том, что педиатрический саркоидоз может быть предметом отдельной монографии, поскольку в раннем возрасте он не поражает лёгкие…

А.А. Визель, И.Ю. Визель

Эпидемиология. Отечественные авторы сообщали, что распространенность саркоидоза среди детей составляет 0,1 на 100 тыс. (Голомидова Г.П. и др., 1995), а по данным швейцарских учёных эта величина гораздо больше –– 20–180 случаев на 100 000 в популяции в зависимости от этнических и географических особенностей (Schoni M.H., 2000). В течение 1980-1992 гг. в Копенгагене популяция детей составляла 610 тыс. Среди них было выявлено только 3 случая саркоидоза. Заболеваемость саркоидозом у жителей Дании в возрасте до 15 лет была 0,22—0,27 на 100 000 населения или 3 случая в год. Авторы отмечали, что истинная распространённость этого заболевания у детей неизвестна, поскольку оно часто протекает бессимптомно и склонно к спонтанным ремиссиям (Milman N. et al., 1998). По данным учёных из Канзас Сити (США) первая перепись (регистрация) детей, больных саркоидозом, была проведена в 1991 году. В последующие 5 лет 23 врачами из 14 стран было зарегистрировано ещё 53 больных. Во всех случаях был поставлен окончательный гистологический диагноз (Lindsley C.B. et al., 2000). С 1957 года, когда в Индии был описан первый случай педиатрического саркоидоза, было отмечено ещё 11 описаний детского саркоидоза. В Индии среди детей с саркоидозом преобладали девочки (9 из 12) (Gupta S.K., 2001), а в Санкт-Петербурге в детско-подростковом возрасте саркоидозом чаще болели мальчики (Греймер М.С. и др., 1998). При анализе гистопатологических исследований 242 биоптатов лимфатических узлов, проведёном педиатрами Нигерии за 10 лет, частота выявления саркоидоза составляла только 0,4% (Okolo S.N. et al., 2003).

Педиатры из университета г.Копенгагена (Дания) провели изучение заболеваемости и параклинических проявлений саркоидоза у детей в течение 1979-1994 гг. Было проанализировано 5536 случаев саркоидоза согласно национальному регистру, среди которых 81 был не страше 15 лет. Диагноз саркоидоза был повторно подтверждён у 48 из 81 (59%). У 35 из 48 (73%) диагноз был верифицирован гистологически, а у 13 — установлен на основнии параклинических и клинических параметров. Среди 48 больных саркоидозом детей и подростков было 26 мальчиков и 22 девочки (отношение м/ж было 1,18). Медиана возраста выявления саркоидоза была 13 (от 0,7 до 15 лет). Заболеваемость саркоидозом у лиц 15 лет и младше в 1979-1994 гг. была 0,29 на 100 тыс. лиц этого возраста. В возрасте до 4 лет и младше заболеваемость была 0,06 и постепенно нарастала до 1,02 на 100 тыс. в возрасте 14-15 лет. С возрастом картина саркоидоза приближалась к таковой у взрослых (Hoffmann A.L. et al., 2004).

Клиника. Большинство педиатров разделяют 2 типа проявлений –– в возрасте до 5 лет и в более старшем возрасте. Саркоидоз в раннем возрасте часто не диагностируют ввиду редкости и сходства с ювенильным артритом, несмотря на то, что общие клинические характеристики этих двух заболеваний различны. Саркоидоз редок у детей младшего возраста, он характеризуется поражением кожи, суставов и глаз, а также наличием неказеифицирующих гранулём при биопсии кожи, конъюнктивы и синовиальных оболочек (Fink C.W., Cimaz R., 1997; Mallory S.B. et al., 1987; Wisuthsarewong W. et al., 2000). Недавно опубликованы случаи сочетания у детей как саркоидоза, так и ювенильного ревматоидного артрита, некоторые — с семейными случаями таких сочетаний. Дерматологи из Арканзаса (США) наблюдали 4 детей с саркоидозом и тяжёлым поражением суставов. 2 из них имели в анамнезе или среди членов семьи ювенильный ревматоидный артрит. У 3-х из 4-х детей были ихтиоформные кожные проявления, что могло указывать на связь между тяжёлым поражением суставов и ихтиоформными изменениями. Авторы рекомендовали проведение биопсии измененных участков кожи у детей с этими симптомами (Mallory S.B. et al., 1987). Японские авторы также подчёркивали, что перемежающаяся лихорадка и опухание синовиальной оболочки могут маскировать саркоидоз у детей, моложе 4 лет (Yotsumoto S. et al., 2000). Описан случай саркоидоза у ребенка с erythema nodosum, возникшей в 7-месячном возрасте, который вели как ювенильный хронический артрит, но биопсия выявила характерную гистопатологическую картину саркоидоза (Cancrini C. et al., 1998). У детей младше 5 лет саркоидоз проявлялся поражениями кожи, глаз и суставов, тогда как в более старшем возрасте преобладали изменения в лёгких, лимфатических узлах и глазах (то есть, как у взрослых). При этом во всех случаях заболевание подтверждается наличием неказеифицированных гранулем при биопсии (Milman N. et al., 1998; Shetty A.K., Gedalia A., 1998). Дерматологи из Южной Кореи описали 3-летнюю девочку, у которой был лихеноидный саркоидоз. У неё были многочисленные отдельно расположенные эритематозные инфильтрированные фоликуллярные папулы на ягодицах и конечностях, которые появились в 2-х летнем возрасте. Гистопатологическое исследование выявило закупорку фолликулов и верхние дермальные гранулёматозные инфильтраты из эпителиоидных клеток, тесно окружавших протоки фолликулов. В биопсийном материале не было обнаружено кислотоупорных бацилл. На рентгенограммах и РКТ высокого разрешения не было лимфаденопатии корней лёгких или изменений в паренхиме лёгких. Уровень АПФ сыворотки крови был повышен. Реакция Манту была отрицательной, результаты офтальмологического исследования — нормальными. Лечение было начато с триамсинолона (0,2 мг/кг) и гормональной мази. Некоторые изменения исчезли полностью, другие оставили следы типа «оспин» (Seo S.K. et al., 2001).

Исследователи из Далласа (США) описали 6 пациентов с саркоидозом (5 белых и 1 латиноамериканец), развившимся в течение первых 4-х лет жизни. У всех была триада: высыпания на коже, артрит и увеит. Последующее длительное наблюдение (9–23 года) позволило распознать тяжёлые осложнения, о которых ранее было известно мало. Это слепота (4 случая), задержка роста (3 больных), поражения сердца (2). почечная недостаточность (1 больной) и даже в одном случае смерть. Только в 1 случае произошло вовлечение в процесс лёгких (Fink C.W., Cimaz R., 1997). По данным исследователей из Маркокко увеит у детей редок и составляет 3-8% всех случаев увеита, из 20 наблюдений за 5 лет только в 2 случаях он имел причиной саркоидоз (Laghmari M. et al., 2003).

Отечественные авторы наблюдали 28 детей больных саркоидозом, у 26 из которых диагноз был подтвержден гистологически (у 2 больных был саркоидоз глаз, его гистолгически не подтверждали). Были выявлены внелегочные формы саркоидоза, но чаще всего –– саркоидоз периферических лимфатических узлов и глаз. Они отметили поражение миндалин, особенно в клиниках, где весь операционный материал после тонзиллэктомий исследует патолог (Борисова Н.К. и др., 1982). Фтизиопедиатры из Санкт Петербурга отмечали также, что у детей чаще, чем у взрослых наблюдалось вовлечение плевры в процесс, реже – развитие пневмосклероза (Греймер М.С. и др., 1998).

Исследователи из Таиланда наблюдали 3-х летнюю девочку с сочетанием гипертензивной энцефалопатии с подкожными узлами, гепатоспленомегалией и протеинурией. Гистологические исследования печени, левой почки, шейного лимфатического узла и подкожных узлов выявили неказеифицированные гранулемы, что подтвердило диагноз саркоидоз. Протеинурия у девочки прекратилась спонтанно. В течение 6-месячного лечения кортикостероидами рассосались образования в почках, разрешилась гепато-спленомегалия, однако увеличенные шейные лимфатические узлы остались (Jungthirapanich J. et al., 1998). В медицинском центре университета Луизианы (Нью Орлеан, США) описан случай саркоидоза у 13–летней девочки с нефротическим синдромом, лихорадкой, отёками и протеинурией. Биопсия почек обнаружила признаки мембранозной нефропатии (Dimitriades C. et al., 1999). Педиатры из штата Огайо (США) наблюдали трёх детей в возрасте до 2-х лет с внелёгочным саркоидозом и хронической узловатой эритемой. У каждого из них был саркоидоз почек и нефрокальциноз с гиперкальциемией и у 2-х –– с гиперкальцийурией (Nocton J.J. et al., 1992). Педиатры из Дании описали гиперкальциемический кризис у 15-летнего мальчика, больного саркоидозом. Клинический предположительный диагноз саркоидоза был подтверждён биопсией печени (Hoffmann A.L. et al., 2002). В Лос-Анджелесе (США) наблюдали девочку в возрасте 3-х месяцев, у которой заболевание проявлялось мультисистемным поражением, за исключением вовлечения корней и паренхимы лёгких. До 5 лет саркоидоз распознан не был (Roy M. et al., 1999).

Сотрудники детского госпиталя Нью-Орлеана (Луизиана, США) опубликовали 3 случая саркоидоза у детей в возрасте 9, 7 и 11 лет, которые изначально наблюдались с диагнозом «лихорадка неясного генеза». Для них общими были такие признаки, как лихорадка более 2 недель, потеря веса, утомляемость, боль в ногах, анемия, увеличение СОЭ, увеличение уровня IgG, отсутствие антиядерных антител и ревматоидного фактора, отрицательные кожные тесты с PPD и на грибы кандида. У 2 больных был иридоциклит, у 1 была аденопатия корней лёгких, у 2 был повышенный уровень АПФ сыворотки крови. У всех троих изменений в легочной паренхиме на рентгенограммах не было. На ЯМР–томограммах нижних конечностей архитектура костей была интактной, однако в костном мозге обнаружены многофокусные очаговые изменения. Бесказеозные гранулёмы были обнаружены при пересмотре биоптатов костного мозга у третьего пациента (Gedalia A.et al., 1997).

В Нэшвилле (США) наблюдали 14–летнего белого мальчика, поступившего в университетскую клинику Вандербилт. У него в течение 6 месяцев была дисфония, одышка при нагрузке и грубый храп во время сна в ночное время вследствие процесса надглоточной локализации. Эпиглоттэктомия с помощью лазера (CO2) и местное введение глюкокортикоидов позволили достичь разрешения процесса (Kenny T.J. et al., 2000).

Педиатры из Мадрида наблюдали 3-летнего мальчика с саркоидозом, который проявлялся изначально гиперкальциемией, нефрокальцинозом и двусторонним опуханием кистей. Позднее офтальмолог при осмотре выявил двусторонний иридоциклит (Soriano N.B. et al., 2002).

Детские дерматологи из Лондона (Великобритания) наблюдали 5-летнюю уроженку Бангладеш, у которой была лихорадка, папулярное высыпание на нижних конечностях и туловище, недомогание, отсутствие аппетита и потеря веса. У неё было мультисистемное поражение с выраженной гепатоспленомегалией, генерализованной лимфаденопатией, опуханием околушных желёз и хроническим увеитом. На рентгенограммах органов грудной клетки была лёгочная инфильтрация. Биопсия кожи выявила «голые» неказеифицирующие гранулёмы. Был диагностирован саркоидоз (Hunt S.J. et al., 2002).

Отмечено, что в педиатрической практике уровень АПФ сыворотки крови, так же как и гиперкальциемия с гиперкальцийурией определённо способствуют диагностике саркоидоза у детей в 80% случаев (Schoni M.H., 2000). Однако по данным учёных из Канзас Сити (США) у детей, больных саркоидозом, лабораторные показатели характеризовались умеренной анемией и увеличением СОЭ (39 из 45), а активность АПФ была повышеной лишь у 14 из 37 пациентов. (Lindsley C.B. et al., 2000).

Швейцарские эндокринологи наблюдали девочку в возрасте 10,5 лет с несахарным диабетом центрального генеза. ЯМР-исследование выявило патологию гипофиза. Лабораторные данные были нормальными за исключением повышенного уровня АПФ сыворотки крови. Авторы сделали вывод о том, что повышенный уровень АПФ сыворотки крови в сочетании с несахарным диабетом указывает на саркоидоз, а несахарный диабет центрального генеза может быть первым клиническим проявлением саркоидоза у детей (Konrad D. et al., 2000).

По мнению французских врачей у младенцев и детей младше 4 лет нейросаркоидоз крайне редок и редко предполагается врачами при наличии неврологических симптомов. Педиатры из Марселя (Франция) наблюдали больного саркоидозом ребёнка с системным поражением и тяжёлым, но бессимптомным нейросаркоидозом. При ЯМР-исследовании черепа были выявлены множественные массивные образования. В связи с этим авторы рекомендуют полное скрининговое обследование внелёгочных проявлений у детей с саркоидозом. Точное правильное лечение детей с нейросаркоидозом пока точно не установлено (Kone-Paut I. et al., 1999). Врачи Детской республиканской клинической больницы Минздрава Республики Татарстан наблюдали 13-летнюю девочку с нейросаркоидозом. Она была госпитализирована в связи с нарастающей неврологической симптоматикой, потерей речи. Изначально при ЯМР-исследовании было обнаружено 4 фокуса в головном мозге, один из которых локализовался в области ствола. Первичным был диагноз опухоли головного мозга или метастазирования. Однако биопсия изменений кожи голени обнаружила бесказеозные гранулёмы, а на рентгенограмме органов грудной клетки была умеренная лимфаденопатия и асимметричные изменения в лёгких. Назначение высоких доз системных кортикостероидов привело к относительно быстрой положительной динамике.

Итальянские исследователи описали пациента с преобладающими мышечными симптомами саркоидоза, начиная с детского возраста, причём саркоидоз мышц был доказан биопсией. Наблюдение в течение 7 лет свидетельствовало о медленном улучшении симптомов при сохранении электромиографических (ЭМГ) и биохимических нарушений. Умеренные и преходящие поражения лёгких были выявлены только после постановки диагноза. Клиническое улучшение сопровождалось снижением в сыворотке крови мышечных энзимов при неизменной ЭМГ даже после 6-месячного курса кортикостероидной терапии. Итальянские учёные подчёркивали, что скелетно-мышечные симптомы могут быть признаками саркоидоза в детском возрасте (Rossi G.A. et al., 2001).

Весьма интересен следующий случай. Ребёнок с перинатально приобретённым СПИДом и глубоким иммунодефицитом был лечен зидовудином, ламивудином и индинавиром с прекрасным иммунологическим и вирусологическим ответом. Однако последующее течение его состояния осложнилось мультисистемным саркоидозом, характеризовавшимся гранулёматозным гепатитом, нефритом, дуоденитом и CD4+ лимфоцитарным альвеолитом, что было расценено, как синдром восстановления иммунитета (Viani R.M., 2002). Развитие саркоидоза у взрослых ВИЧ-инфицированных на фоне успешной антиретровирусной терапии также описано в литературе (Blanche P. et al., 2000; Haramati L.B. et al., 2001).

Некротизирующий саркоидный гранулёматоз (necrotizing sarcoid granulomatosis, NSG) характеризуется лёгочными узловыми инфильтратами с типичной гистологической картиной и доброкачественным клиническим течением. Этиология и патогенез этого состояния до сих пор неизвестны. В детстве он встречается крайне редко, по мнению педиатров из Вюрцбурга (Германия) ранее было описано только три случая. Они наблюдали четвёртый. Это была 8-летняя девочка, по мнению авторов публикации самая юная среди ранее описанных. У неё была одышка и фарингит. Рентгенограмма органов грудной клетки и РКТ выявили множестенные очаговые тени в лёгких. Симптомы и рентгенологические признаки исчезли спонтанно без какого-либо лечения. Диагноз был основан на типичных признаках некротизирующего саркоидного гранулёматоза и исключения других заболеваний. Проявлением нарушений иммунологческого статуса было отсутствие у девочки специфических антител к дифтерии, немотря на проведённую вакцинацию, что позволило авторам считать иммунологический механизм ведущим в патогенезе NSG. Кроме того, отношение CD4+/CD8+ T-клеток периферической крови было значительно снижено, тогда как CD4+/CD8+ T-клеточное соотношение при иммунохимическом окрашивании образца лёгочной ткани было повышенным. Авторы предположили, что некротизирующий саркоидный гранулёматоз может быть одним из вариантов течения саркоидоза (Heinrich D. et al., 2003).

В Дании при изучении заболеваемости и параклинических проявлений саркоидоза у детей в течение 1979-1994 гг. было проанализировано 5536 случаев саркоидоза согласно национальному регистру, среди которых 81 был не страше 15 лет. Диагноз саркоидоза был повторно подтверждён у 48 из 81 (59%). Общее недомагание, лихорадка, абдоминальный дискомфорт, респираторные симптомы, лимфаденопатия и изменения со стороны ЦНС были наиболее характерными. У 31% была узловатая эритема, у 12,5% — саркоидоз кожи, в 25% — увеит или иридоциклит и у 4,2% – саркоидный артрит. Рентгенограмы органов грудной клетки были без изменений (стадия 0) у 10% больных, стадия I — у 71%, стадия II — 8,3% и стадия III –– у 8,3%. Функция дыхания была оценена у 13 больных, в 50% случаев имели место снижение ОФВ1 и ЖЕЛ, в 80% — снижение DLсо. Уровень гемоглобина был нормальным. У некоторых больных была умеренная лейкопения, у других — небольшой лейкоцитоз и в отдельных случаях — эозинофилия. СОЭ была повышена у 40% пациентов. Уровень кальция в плазме крови был выше нормы в 30% случаев, у 4 пациентов была тяжёлая гиперкальциемия и повышение уровня креатинина плазмы крови и у 1 был нефрокальциноз. АПФ сыворотки крови был повышен в 55% случаев.Функция печени была нормальной, сакоидного гепатита не было. Исследования мочи (глюкоза, альбумин, гемоглобин) были нормальными у 96% больных, больной с нефрокальцинозом имел альбуминурию и гематурию. Клинические проявления саркоидоза различались у детей младшего и старшего возраста. С возрастом картина саркоидоза приближалась к таковой у взрослых (Hoffmann A.L. et al., 2004).

Дифференциальная диагностика. Неоднородность и многообразие проявлений саркоидоза затрудняют проведение дифференциальной диагностики. Так, в Индии для детей с саркоидозом были характерны такие симптомы, как лихорадка, общие симптомы, потеря веса, скудные проявления со стороны лёгких, гепатомегалия, нередко с массивной спленомегалией, лимфаденопатией, которые вызывали замешательство врачей на начальном этапе лечения (Gupta S.K., 2001).

Детский гранулёматозный периорифициальный дерматит (CGPD) является доброкачественным высыпанием на лице, который ранее был описан в препубертатном периоде у афро-карибских детей. Это состояние неизвестной этиологии, характеризующееся мономорфным папулярным высыпанием вокруг рта, носа и глаз. В типичных случаях высыпание персистирует несколько месяцев и проходит без рубцов. Это состояние обычно отличают от саркоидоза на основании клинических и гистологических признаков. Дерматологи из Великобритании описали клиническую картину такого дерматита у 4-летней азиатской девочки с гистологической картиной саркоидоза, при этом клиника сохранялась в течение 4 лет. Это позволило предположить, что данный случай CGPD мог быть вариантом саркоидоза (Antony F.C. et al., 2002). Турецкие детские дерматологи наблюдали 3-х летнего мальчика, у которого были кожные проявления и суставные симптомы. Дерматологическое обследование выявило лихеноид, эритематозные папулы 2-3 мм, некоторые расположенные группами, которые находились на конечностях и теле. Имело место симметричное опухание лодыжек и запястий без эритемы или боли, которые не нарушали функции. Поражений глаз на момент наблюдения не было (Fetil E. et al., 2003).

Отечественные авторы также отмечали трудности в диагностике детского саркоидоза. Так, у ребенка 8 лет первичными диагностическими гипотезами были лимфома и туберкулёз внутригрудных лимфатических узлов. Имели место клинические проявления дыхательной недостаточности, интоксикация, на рентгенограмме были обнаружены увеличенные внутригрудные лимфатические узлы, изменения интерстиция легких, в крови – лейкопения и абсолютная лимфопения, а в мокроте – клетки Пирогова-Лангханса. Фтизиатр туберкулез исключил. Лечение преднизолоном 1 мг/кг дало хорошие результаты (Голомидова Г.П. и др., 1995). У детей с внутригрудной аденопатией в 96,4% случаев диагностируется туберкулез, в 1% –– лимфогранулематоз, в 1% - неспецифический аденит, в 1,6% –– саркоидоз, при этом труднее всего диагностировать саркоидоз (Греймер М.С. и др., 1998). Турецкие детские онкологии и гематологи целенаправленно обследовали 382 ребёнка с периферической лимфаденопатией (ЛА). Возраст обследованных был от 2 месяцев до 16 лет (медиана — 7 лет). У больных с локализованной и ограниченной ЛА специфическую этиологию удалось установить только у 43% и 53% детей, соответственно. Согласно результатам исследования наиболее часто локализованная ЛА была обусловлена введением БЦЖ или пиогенными инфекциями. ЛА неизвестной природы, болезнь Ходжкина, туберкулёз, назофарингеальная карцинома и токсоплазмоз часто проявлялись локализованной или ограниченной ЛА. Имели место случаи цитомегаловирусной инфекции, инфекционного мононуклеоза, краснухи и острой лейкемии. Неходжкинская лимфома часто вызывала ограниченную или генерализованную ЛА. У 27 пациентов как локализованной, так и генерализованной ЛА с увеличением лимфоузлов в надключичной области (даже если их размер было менее 2 см) была установлена конкретная причина: злокачественные процессы у 20, туберкулёз у 3, цитомегаловирус у 2, саркоидоз у 1 и липома у 1, то есть саркоидоз встречался крайне редко (Karadeniz C. et al., 1999).