Джанашия П. Х., Назаренко В. А., Николенко С. А. - Дислипопротеидемии клиника, диагностика, лечение

П.Х. Джанашия, В.А. Назаренко, С.А. Николенко   Дислипопротеидемии клиника, диагностика, лечение

Учебное пособие

Российский государственный медицинский университет

Москва 2000

Пособие подготовлено сотрудниками кафедры общей терапии факультета усовершенствования врачей РГМУ под руководством заведующего кафедрой профессора П.Х. Джанашия. Пособие освещает современное состояния проблемы нарушений липидного обмена и подходы к их выявлению и лечению. Издание рассчитано на терапевтов, кардиологов и педиатров.

Предисловие

Вопросы профилактики и лечения ИБС неизменно сохраняют свою актуальность, поскольку она остается основной причиной смерти как мужского, так и женского населения развитых и развивающихся стран. Эти вопросы имеют первостепенное значение для отечественного здравоохранения, так как, в отличие от США и большинства европейских государств, в России не удалось добиться снижения заболеваемости ИБС за последние два десятилетия. Для каждого врача давно стало аксиомой, что ключом к решению данной проблемы является борьба с факторами риска ИБС, среди которых основное значение имеет гиперхолестеринемия. Тем не менее выявлению и коррекции атерогенных дислипопротеидемий на практике уделяется явно недостаточное внимание. Фактически в нашей стране гиполипидемическая терапия остается основным неиспользованным резервом в решении задач первичной и вторичной профилактики ИБС.

Наиболее перспективной современной группой гиполипидемических препаратов, характеризующейся высокой эффективностью и низкой частотой побочных эффектов, являются статины - ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, контролирующей синтез холестерина в печени. Холестеринпонижающий эффект статинов выражен в значительно большей степени, чем у других гиполипидемических препаратов. Рядом крупных рандомизированных исследований доказано, что длительная терапия статинами приводит к значительному снижению общей и коронарной смертности как у больных ИБС, так и у пациентов с повышенным риском ее развития. Исследования с коронароангиографическим контролем показали, что терапия статинами предупреждает прогрессирование и вызывает обратное развитие коронарного атеросклероза.

В предлагаемом учебном пособии освещаются современные подходы к диагностике, классификации и лечению атерогенных дислипопротеидемий с учетом той уникальной роли, которую в настоящее время играют ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы.

Липиды и липопротеиды плазмы крови

Липиды плазмы крови представлены в основном холестерином (ХС) и триглицеридами (ТГ). ХС имеет сложное гетероциклическое стероидное ядро (рис. 1) и выполняет следующие физиологические функции. Во-первых, он является пластическим материалом, так как представляет собой обязательный структурный компонент любых клеточных мембран, обеспечивающий их стабильность. Во-вторых, из ХС в печени синтезируются желчные кислоты, которые необходимы для эмульгации и абсорбции жиров в тонком кишечнике. В-третьих, ХС является предшественником стероидных гормонов коры надпочечников (гидрокортизона и альдостерона), а также половых гормонов (эстрогенов и андрогенов). Источником экзогенного (поступающего в организм с пищей) ХС служат продукты животного происхождения. При обычной европейской диете потребляется от 300 до 500 мг ХС в день. Однако экзогенный ХС не имеет жизненно важного значения, поскольку даже при исключительно вегетарианской диете ХС синтезируется в количествах, вполне достаточных для обеспечения потребности в нем организма.

Рис. 1. Структура триглицеридов и холестерина

Главным источником эндогенного ХС является печень. Основные этапы синтеза ХС представлены на схеме 1. На первом этапе этого процесса из трех молекул ацетата и коэнзима А синтезируется 3-гидрокси-3-метилглютарил коэнзим А (ГМГ-КоА). Далее в результате воздействия фермента ГМГ-КоА-редуктазы образуется мевалоновая кислота, которая примерно через 20 последующих этапов превращается в ХС. Несмотря на всю сложность и многоэтапность этих процессов, ключевым ферментом, определяющим скорость синтеза ХС, является именно ГМГ-КоА-редуктаза. Выбор этого фермента в качестве мишени для воздействия статинов позволяет решающим образом вмешиваться в синтез ХС и контролировать тем самым его уровень в плазме крови.

Схема 1. Основные этапы синтеза холестерина

Синтезируемый в печени ХС обеспечивает потребность в нем ряда органов и тканей и прежде всего - самой печени, которая является не только его основным "производителем", но и "потребителем". Известно, что средний период полужизни гепатоцита составляет не более 100 дней, в связи с чем печени требуется много ХС для построения собственных клеточных мембран. Относительно небольшое количество синтезируемого ХС поступает в кровь, а основная его часть трансформируется в желчные кислоты и попадает с желчью в просвет тонкого кишечника. Из нижних отделов кишечника около 97% желчных кислот абсорбируется и возвращается в печень. Этот процесс называется энтерогепатической циркуляцией. Абсорбция желчных кислот в просвете кишечника является основным механизмом действия секвестрантов желчных кислот (анионообменных смол) - холестирамина и колестипола. Небольшие количества ХС и желчных кислот могут также связываться богатыми растительной клетчаткой пищевыми продуктами.

Потребность печени в ХС удовлетворяется не только за счет его синтеза гепатоцитами, но и за счет поступления из крови. В условиях "холестеринового голода", в частности, вызванного приемом статинов, гепатоциты стимулируют специфические рецепторы, расположенные на их клеточной мембране, которые осуществляют распознавание и захват липопротеидов низкой плотности, являющихся основным холестеринсодержащим классом липопротеидов. Это рецепторы к апопротеидам В и Е (В/Е рецепторы). Активация этих рецепторов является основным условием понижения уровня ХС плазмы крови.

ТГ представляют собой эфиры трехатомного спирта глицерина и высших жирных кислот. В зависимости от количества двойных связей жирные кислоты могут быть насыщенными (нет двойных связей), мононенасыщенными (одна связь) и полиненасыщенными (две и более связи). ТГ являются важнейшим источником энергии как для скелетной муслулатуры, так и для миокарда. По своей энергетической ценности жирные кислоты вдвое превосходят глюкозу и другие моносахариды. Функция ТГ (и жирных кислот) как пластического материала заключается в их способности аккумулироваться в жировых депо. Насыщенные жирные кислоты являются атерогенными и содержатся в животных жирах, а также в кокосовом масле. Неатерогенные мононенасыщенные жирные кислоты содержатся в оливковом масле, а полиненасыщенные - в масле подсолнечника и некоторых других растительных маслах.

ХС и ТГ являются гидрофобными соединениями, нерастворимыми в воде и плазме крови. Они могут переноситься с током крови только в составе белково-липидных комплексов - липопротеидов (ЛП), которые представляют собой сферические частицы, имеющие электрический заряд. Наружный слой ЛП образуют белки - апопротеиды, или просто "апо", а ядро ЛП составляют липиды - ХС и ТГ. Выделяют четыре основных класса ЛП, отличающихся по размеру, удельному весу (плотности), подвижности при электрофорезе, содержанию ХС и ТГ и составу апопротеидов: хиломикроны (ХМ), ЛП очень низкой плотности (ЛПОНП), ЛП низкой плотности (ЛПНП) и ЛП высокой плотности (ЛПВП) (рис. 2).

Рис. 2. Классы липопротеидов

Идентификация ЛП возможна с помощью двух основных методов - ультрацентрифугирования, при котором используются их различия по плотности, и электрофореза в агаровом геле, при котором разделение ЛП основывается на различии их подвижности в электрическом поле. Эти методы, являющиеся достаточно сложными и дорогостоящими, применяются преимущественно в научно-исследовательских целях, а также в сложных диагностических случаях. На практике типирование гиперлипопротеидемий (ГЛП) осуществляют с помощью более приблизительной оценки по уровню общего ХС, ТГ и ХС ЛПВП (см. ниже).

При расположении классов ЛП в той последовательности, в которой они представлены на рис. 2 (от ХМ до ЛПВП), легко прослеживаются следующие закономерности: постепенное увеличение их плотности (наиболее "легкими" являются частицы ХМ, а наиболее "тяжелыми" - ЛПВП), усиление подвижности при электрофорезе (ХМ остаются на старте, а ЛПВП составляют наиболее мобильный класс ЛП), уменьшение размера частиц (диаметр ХМ равен примерно 800-5000 А, а ЛПВП - всего лишь 50-80 А), а также увеличение содержания ХС и уменьшение содержания ТГ.

ХМ образуются в стенке тонкого кишечника из экзогенных (поступающих с пищей) жиров. Они представлены крупными частицами, богатыми ТГ и бедными ХС, и содержат 10 различных апопротеидов. Основное назначение ХМ состоит в обеспечении скелетных мышц и миокарда энергией, заключенной в ТГ (вернее, во входящих в их состав жирных кислотах). ХМ переносятся с током крови в мышцы, где фиксируются на соответствующих клеточных рецепторах и подвергаются воздействию фермента липопротеинлипазы, которая расщепляет ТГ, в результате чего жирные кислоты поступают в клетки. После этой операции из ХМ образуется так называемая ремнантная (остаточная) частица. Хиломикроновые ремнанты поступают в печень (принося с собой ХС, потребляемый с пищей), где происходит их полное разрушение. Атерогенность ХМ не доказана, однако хиломикроновые ремнанты являются атерогенными.

ЛПОНП, как и ХМ, представлены крупными частицами, богатыми ТГ и бедными ХС, и содержат 5 апопротеидов. Они выполняют ту же функцию обеспечения мышц энергией, что и ХМ, однако синтезируются в печени не из экзогенных, а из эндогенных источников. Далее они поступают в кровь и доставляются к мышцам. После извлечения миоцитами из ЛПОНП большей части ТГ они, как и ХМ, трансформируются в ремнантные частицы (их также называют липопротеидами промежуточной плотности - ЛППП), которые затем попадают в печень. Концентрация ЛППП в плазме крови примерно в 10 раз ниже, чем концентрация ЛПОНП. В отличие от хиломикроновых ремнантных частиц ЛППП не катаболизируются, а трансформируются в ЛПНП, являясь, таким образом, их предшественниками. Повышение уровня ЛПОНП связано с определенным риском развития атеросклероза. Ускорение катаболизма и/или уменьшение синтеза ЛПОНП лежит в основе холестеринпонижающего эффекта двух групп гиполипидемических препаратов - никотиновой кислоты и фибратов (табл. 1).

Таблица 1. Основные характеристики липопротеидов плазмы крови

ЛПНП синтезируются в печени и являются основным холестеринсодержащим классом ЛП, на долю которого приходится около 70% общего ХС плазмы крови. Физиологическая роль ЛПНП заключается в транспорте ХС к его "потребителям", в основном к надпочечникам, другим эндокринным органам и к самой печени (схема 2). Окисленные формы ЛПНП, образующиеся в процессе их так называемой модификации эндотелием, проникают в интиму артерий и инициируют формирование атеросклеротической бляшки. В состав ЛПНП входит единственный апопротеид - апо-В100. Распознавание ЛПНП и их фиксация на поверхности клеток осуществляются с помощью В/Е рецепторов, вступающих во взаимодействие с этим апопротеидом. В настоящее время ЛПНП рассматриваются в качестве основного атерогенного класса ЛП, на чем основывается вся стратегия гиполипидемической терапии. Выделяют несколько фракций ЛПНП, характеризующихся различной атерогенностью.

Схема 2. Основные пути трансформации липопротеидов и холестерина

ЛПВП представлены самыми маленькими частицами, весьма богатыми фосфолипидами и белком. Они синтезируются преимущественно в печени. Основная роль ЛПВП заключается в эвакуации избытка ХС из сосудистой стенки и других тканей. При этом относительно бедная ХС фракция ЛПВП3 трансформируется в богатые ХС ЛПВП2, которые возвращаются в печень и затем выводятся с желчью. Предполагается, что ЛПВП обладают протекторным эффектом за счет благоприятного влияния на функции эндотелия и предупреждения образования окисленных форм ЛПНП. В настоящее время ЛПВП считаются единственным антиатерогенным классом ЛП. Снижение уровня ХС ЛПВП менее 35 мг/дл (0,9 ммоль/л) является самостоятельным фактором риска ИБС, а повышение более 80 мг/дл (2,1 ммоль/л) - так называемым отрицательным фактором риска (можно сказать, фактором антириска).

Помимо описанных 5 классов ЛП выделяют ЛП (а). В структурном отношении они идентичны ЛПНП, но содержат дополнительный апо-протеид - апо (а), связанный дисульфидным мостиком с апо В-100. Показано, что ЛП (а) является независимым фактором риска ИБС. Атерогенные окисленные формы ЛП (а) образуются значительно легче, чем окисленные формы ЛПНП. В связи со структурным сходством с плазминогеном ЛП (а) рассматриваются как конкурентные антагонисты плазминогена, ассоциирующиеся с повышенным риском возникновения тромбоза коронарных артерий.

Таким образом, атерогенность ЛП зависит не только от количества содержащегося в них ХС, но и от некоторых качественных параметров. Известно, что существует несколько фракций ЛПНП, обладающих различной атерогенностью. В частности, выделяют "мелкие плотные" ЛПНП, являющиеся весьма атерогенными, и "крупные флотирующие" ЛПНП, наличие которых ассоциируется со значительно меньшим риском возникновения ИБС. Примерно у 20% взрослого населения США и Европы имеет место атерогенный вариант дислипопротеидемии, характеризующийся наличием избыточного количества "мелких плотных" ЛПНП, повышенным уровнем ТГ и пониженным - ХС ЛПВП на фоне нормального содержания общего ХС.

В связи с тем, что определение уровня ЛП (а), а также "мелких плотных" ЛПНП далеко не относится к числу рутинных биохимических методов, оценка так называемого коронарного риска на практике неизбежно оказывается приблизительной. Принятая в настоящее время ориентация на уровень ХС ЛПНП является тем разумным компромиссом, который позволяет оценивать риск возникновения ИБС и ее осложнений с проведением доступных и относительно недорогих лабораторных тестов.

Роль липидов в патогенезе атеросклероза

Гиперхолестеринемия как фактор риска ИБС

Липидная теория атерогенеза впервые была предложена в 1913 г. отечественным исследователем Н.Н. Аничковым, который совместно с С.С. Халатовым показал, что скармливание кроликам пищи, богатой животными жирами и ХС, приводит к развитию атеросклероза аорты и ее ветвей. В последующем эта теория была подтверждена рядом экспериментальных, эпидемиологических, генетических и клинических исследований. В частности, быстрое развитие атеросклероза было продемонстрировано у кроликов линии Ватанабе с врожденной гиперхолестеринемией (которая является аналогом семейной гиперхолестеринемии человека), получающих обычный растительный рацион. В завершившемся в 1970 г. так называемом Исследовании Семи Стран было показано, что в странах с низким потреблением ХС и насыщенных жиров, таких как Япония и государства Средиземноморья, заболеваемость ИБС и смертность от нее значительно ниже, чем в Финляндии и США, для которых в те годы было характерно высокое потребление насыщенных жиров и ХС. Значение гиперхолестеринемии как независимого фактора риска ИБС было убедительно продемонстрировано во Фремингамском эпидемиологическом наблюдательном исследовании, которое было начато в 1948 г. и продолжается и в наши дни. В него было включено все взрослое население (около 5000 человек) маленького городка Фремингам штата Массачусетс (США). За 30-летний период наблюдения было показано, что лица с уровнем ХС плазмы крови около 6,5 ммоль/л характеризуются вдвое более высокой заболеваемостью ИБС и смертностью от нее по сравнению с теми, у кого уровень ХС не превышал 5,2 ммоль/л.

В 1986 г. в США были опубликованы результаты Исследования по Многофакторной Профилактике (MRFIT), в которое было включено более 350000 мужчин в возрасте от 35 до 57 лет, которых наблюдали в течение 6 лет. Оно показало, что связь между уровнем общего ХС плазмы крови и смертностью от ИБС является весьма жесткой и описывается экспоненциальной кривой (рис. 3). Полученные во Фремингамском исследовании и в MRFIT данные позволили определить границы нормы уровня ХС в плазме крови.

Рис. 3. Связь между уровнем XC плазмы крови и заболеваемостью ИБС.

Липидная теория атерогенеза была подтверждена и рядом клинических исследований, проведенных у больных с достаточно редко встречающимися семейными вариантами гиперхолестеринемии. Так, была выявлена высокая заболеваемость ИБС у больных с гетерозиготным вариантом семейной гиперхолестеринемии, при котором уровень XC плазмы крови примерно в два раза превышает границу нормы (5,2 ммоль/л). И наконец было доказано, что снижение уровня XC с помощью как традиционных (никотиновая кислота, холестирамин), так и новых гиполипидемических препаратов (ловастатин, симвастатин, правастатин) приводит к улучшению прогноза у больных ИБС.

Важное теоретическое и практическое значение имеет вопрос о потенциальном риске, связанном с низким уровнем XC плазмы крови. Согласно данным некоторых эпидемиологических исследований, лица с уровнем общего XC крови менее 160 мг/дл (4,1 ммоль/л) характеризуются более высокими показателями смертности, чем обследуемые с "нормальными" значениями XC. По результатам ранних исследований по вторичной профилактике ИБС терапия клофибратом, гемфиброзилом, холестирамином и никотиновой кислотой приводит к снижению коронарной смертности, но сопровождается увеличением смертности от других причин. В связи с этими обстоятельствами возникли сомнения в безопасности холестеринпонижающей терапии.

Однако дальнейшее изучение этой проблемы показало беспочвенность подобных опасений. Так, у взрослого населения Шанхая в связи с низким потреблением продуктов животного происхождения уровень общего ХС в среднем составляет 162 мг/дл (4,2 ммоль/л) и при этом не наблюдается негативных тенденций в отношении уменьшения продолжительности жизни. Весьма показательны данные, полученные у больных с генетическими аномалиями, характеризующимися низким уровнем ХС крови: абеталипопротеидемией и гипобеталипопротеидемией. Они представляют собой аутосомно-рецессивные заболевания с резким уменьшением или отсутствием апо-В-содержащих классов ЛП (главным образом ЛПНП) и крайне низким уровнем ХС крови (20-45 мг/дл). Абеталипопротеидемия и гипобеталипопротеидемия проявляются периферической нейропатией и синдромом малабсорбции жиров. Однако у подобных больных не выявлено тенденции к увеличению частоты онкологических заболеваний и уменьшению продолжительности жизни.

Повторный детальный анализ результатов тех эпидемиологических исследований, в которых была отмечена связь между низким уровнем ХС и высокими показателями смертности, показал ошибочность первоначальных заключений. Так, в известном исследовании, проведенном в Гонолулу (1981 г.), оказалось, что низкий уровень ХС имел место в основном у больных с тяжелыми сопутствующими заболеваниями (циррозом печени, алкоголизмом) и у перенесших гастрэктомию и колонэктомию по поводу злокачественных новообразований.